Astmul şi sarcina • În timpul sarcinii severitatea astmului variază, ceea ce necesită monitorizarea atentă a pacientelor şi, deseori, modificări ale schemei de tratament; • S-a constatat că astmul se poate ameliora în o treime din cazuri (în special în formele uşoare), la o treime din paciente rămâne stabil, iar la o treime se poate agrava; • Prognosticul perinatal al copilului din mame cu astm bine controlat este acelaşi al copiilor născuţi de mame fără astm;1 • Pacientele cu astm sever au un risc mai mare de deteriorare a bolii în timpul sarcinii, în special la începutul ultimului trimestru, între săptămânile 29 şi 36 de sarcină; • Pentru monitorizarea funcţională pulmonară este recomandată o spirometrie iniţială care apoi va fi repetată periodic (lunar), cel puţin cu ocazia vizitelor prenatale; • Monitorizarea debitului expirator de vârf (PEF) la domiciliu are indicaţie majoră în timpul sarcinii pentru urmărirea evoluţiei bolii, a răspunsului la tratament şi, mai ales, pentru a detecta precoce deteriorarea astmului; • Cheia tratamentului se bazează pe recomandarea de a trata astmul, atât în ceea ce priveşte medicaţia de fond cât şi exacerbările, la fel de agresiv ca în cazul pacientelor fără sarcină; • Calea de administrare ideală va fi cea inhalatorie; se va evita pe cât posibil calea orală de administrare a medicaţiei sau aceasta va fi rezervată doar în exacerbări şi pe perioade scurte de timp; • Cu toate că nicio medicaţie folosită în astm nu a fost considerată absolut sigură şi, ca atare, clasificată în categoria A de risc conform Agenţiei Naţionale a Medicamentului (FDA) din SUA, putând avea efecte adverse asupra fătului (creşterea mortalităţii perinatale, prematuritate, greutate scăzută la naştere), marea majoritate a medicamentelor antiastmatice au fost clasificate în categoriile B şi C, în care beneficiile depăşesc potenţialele riscuri; • S-a constatat că, prin folosirea corticosteroizilor inhalatori, riscul exacerbărilor astmatice este mai scăzut şi funcţia pulmonară îmbunătăţită şi nu au fost raportate creşteri ale malformaţiilor fetale sau efecte adverse perinatale;2,3 • Exacerbările acute vor fi tratate agresiv în scopul evitării hipoxiei fetale; se vor folosi β2 agonişti cu durată scurtă de acţiune prin nebulizare, oxigenoterapie şi corticosteroizi sistemici. Astmul bronşic şi intervenţiile chirurgicale • Intervenţiile chirurgicale: - alterează schimburile ventilatorii cu risc de hipoxemie şi hipercapnie; - favorizează atelectazia prin dopurile mucoase; - durerea postoperatorie alterează eficienţa tusei şi favorizează dispneea; - intubaţia poate induce bronhoconstricţie; • Cele mai mari riscuri sunt întâlnite la pacienţii cu astm sever supuşi intervenţiilor chirurgicale toracice sau abdominale superioare; • Măsuri preoperatorii: 59 - monitorizare funcţională câteva zile anterior intervenţiei chirurgicale (incluzând corticoterapia orală); - tratament agresiv pentru optimizarea funcţională pulmonară; Scopul: VEMS>80% din prezis sau din cea mai bună valoare personală; - suplimentarea bronhodilatatoarelor cu administrare inhalatorie sau sistemică;4 Astmul şi afecţiunile ORL Rinita • Majoritatea pacienţilor cu astm au istoric de rinită şi 30-70% din pacienţii cu rinită dezvoltă astm;5 • Rinita precede frecvent astmul, fiind factor de risc atât pentru apariţia cât şi pentru exacerbarea unui astm deja diagnosticat; • În general factorii declanşatori ai exacerbărilor sunt comuni, cei mai reprezentativi fiind praful de casă, alergenii animali şi polenul, dar şi factori ocupaţionali şi factorii nespecifici ca aspirina;6 • Conform recomandărilor Strategiei pentru controlul rinitei alergice şi impactului asupra astmului – ARIA (The Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma): pacienţii cu rinită ar trebui investigaţi pentru astm, deoarece un procent important din pacienţii cu rinită prezintă astm sau hiperreactivitate bronşică nespecifică;7 • Tratamentul rinitei ameliorează simptomatologia astmului (antileucotriene, imunoterapie, etc); • Corticosteroizii intranazali sunt utili în rinită, dar ameliorarea simptomelor astmului şi a VEMSului nu este semnificativă. • Asocierea corticosteroizilor intranazali şi inhalatori reprezintă conduita optimă.10 Sinuzita • Sinuzita acută/cronică reprezintă un factor de agravare a astmului. • Metoda optimă de diagnostic – CT scan; • Posibilităţi terapeutice: - tratamentul concomitent al sinuzitei (antibioterapie, decongestionante nazale, corticosteroizi intranazali) favorizează controlul astmului. • La copiii cu rinosinuzită se recomandă antibioterapie cu o durată de 10 zile.11 Polipoza nazală • Asocierea astm-polipoză nazală-intoleranţă la aspirină este frecventă la persoanele peste 40 ani şi reprezintă o triadă caracteristică (Widal);12 • Între 29-70% din pacienţii cu polipoză nazală pot avea astm;12 • Copiii cu polipoză nazală ar trebui investigaţi pentru fibroză chistică sau sindromul cililor imobili; • Posibilităţi terapeutice: - Pacienţii beneficiază de corticosteroizi topici; - Polipoza refractară necesită chirurgicalizare.13 Astmul ocupaţional • Astm cauzat de manieră specifică prin inhalarea substanţelor prezente la locul de muncă; • Există foarte numeroase substanţe susceptibile de a antrena astm profesional: • Diagnosticul are 2 etape: - diagnosticarea astmului : anamneză, explorări funcţionale, bilanţ alergic. - demonstrarea relaţiei astmului cu munca: istoric ocupaţional, proba evicţie-expunere, sputa indusă, auto-măsurarea PEF (PEF de 4 ori/zi, inclusiv în perioadele fără activitate), teste de provocare.14,15 • După stabilirea diagnosticului de astm ocupaţional, evitarea completă a factorului declanşator este cea mai importantă măsură terapeutică; 60 • Tratamentul farmacologic al astmului ocupaţional este identic cu al altor forme de astm, dar nu substituie evicţia completă a alergenului declanşator; • Simptomele pot persista câţiva ani după încetarea expunerii, proporţional cu timpul de expunere;16 • Dacă expunerea continuă, astmul va avea o evoluţie severă caracterizată prin deteriorare funcţională progresivă şi exacerbări potenţial fatale;17 Astmul şi infecţiile respiratorii • Infecţiile respiratorii reprezintă un trigger important al exacerbărilor astmatice; • Cele mai frecvente sunt infecţiile respiratorii virale, rar cele bacteriene;18 • Virusul sinciţial respirator este implicat în primii ani de viaţă si explică wheezing- ul la sugari; • Cel mai frecvent incriminate la copilul mare şi adult sunt rinovirusurile (60% din virusurile depistate), mai puţin alte virusuri (influenza, parainfluenza, adenovirusuri ori coronavirusuri); 19 • Rolul infecţiilor cronice cu Chlamydia pneumoniae şi Micoplasma pneumoniae în patogeneza astmului este în prezent incert, iar beneficiile antibioticelor macrolide neclare. • Tratamentul exacerbării se va face conform recomandărilor ghidului GINA prin:21 - amplificarea tratamentului bronhodilatator (β2 agonişti cu durată scurtă de acţiune) - introducerea corticoterapiei orale sau creşterea de cel puţin patru ori a dozei de corticosteroizi inhalatori administrate anterior episodului infecţios, câteva săptămâni după remiterea virozei. Astmul şi refluxul gastroesofagian • Refluxul gastroesofagian este de 3 ori mai frevent întâlnit la bolnavii cu astm bronşic raportat la populaţia generală, fiind unul din triggerii importanţi ai exacerbărilor astmatice;22 • Profilul pacientului suspectat de reflux gastroesofagian: pacient supraponderal, gurmand, consumator de alcool şi/sau lichide carbogazoase, cafea, ciocolată, sub tratament cu medicamente care relaxează sfincterul cardial (teofilină, betablocante, anticolinergice, antiinflamatoare steroidiene şi nesteroidiene), cu obiceiul decubitului dorsal postprandial imediat; • Confirmarea refluxului gastroesofagian la un pacient astmatic este dată fie de evidenţierea esofagitei prin metode endoscopice, fie de monitorizarea pH-ului esofagian pentru 24 ore (,,gold standard’’), concomitent cu evaluarea funcţională pulmonară; • Posibilităţi terapeutice - modificările stilului de viaţă (scăderea ponderală până la greutatea optimă, evitarea meselor abundente, a alcoolului şi a băuturilor gazoase, menţinerea unui semi-ortostatism postprandial şi a unui interval de cel puţin 2 ore între masa de seară şi culcare); - supresia acidă prin inhibitorii de pompă de protoni o perioadă lungă de timp reprezintă metoda terapeutică cea mai eficientă comparativ cu folosirea altor agenţi antiacizi; - terapiile endoscopice ca şi tratamentul chirurgical sunt rezervate pacienţilor sever simptomatici cu esofagită documentată şi cu eşecul tratamentului medicamentos. • Cu toate acestea, rolul tratamentului antireflux în astmul bronşic este neclar. O sinteză amplă a studiilor efectuate nu a găsit că tratamentul antireflux, indiferent care ar fi acesta, ar ameliora semnificativ simptomele respiratorii. Există însă un subgrup de pacienţi care beneficiază de terapia antireflux, de aici rezultând şi indicaţia de tratament a refluxului, dar este dificil în acest moment de prezis care sunt criteriile prin care unii pacienţi ar avea beneficiul maxim.23 61 Astmul la aspirină • Tablou clinic distinct constând în bronhospasm acut după ingestia de aspirină sau antiinflamatoare nesteroidiene; • Prevalenţa este mai mare printre astmaticii adulţi (10-28%), decât printre nonastmatici şi mai ales în formele de astm sever;24 • Tablou clinic caracteristic:25 - debut în jurul vârstei de 30 ani prin rinită vasomotorie cu evoluţie către polipoză refractară la tratament (60% din pacienţi); - astmul bronşic şi intoleranţa la aspirină/AINS apar ulterior; Asocierea astm + polipoză + intoleranţă la aspirină = triada Widal. • Intoleranţa la aspirină: - cel mai frecvent incriminată este aspirina dar şi antiiflamatoarele nesteroidiene: indometacin, ibuprofen, ketoprofen, naproxen, diclofenac, piroxicam, fenilbutazonă; - clinic, după ingestie (minute până la una-două ore) apar: dispnee, obstrucţie nazală, manifestări cutanate, iritaţie conjunctivală, angioedem, reacţii anafilactice; - toleranţă bună la paracetamol (doze<1000mg/zi), antiinflamatoare fără activitate anti-ciclooxigenazică (salicilat de sodiu, benzidamină), inhibitori noi specifici COX2 (rofecoxib); • Mecanism patogenic: - inhibiţia cicloxogenazei, a izoformei COX-1 cu comutarea metabolismului acidului arahidonic pe calea lipooxigenazei cu creşterea producţiei CysLTs; • Diagnostic pozitiv: - testul de provocare la aspirină; - se preferă calea inhalatorie şi nazală, mai puţin calea orală; - se va efectua numai în unităţi cu servicii de reanimare cardiorespiratorie şi în prezenţa personalului specializat şi antrenat în situaţii de urgenţă;26 - se va practica în perioada de remisiune a simptomelor şi la VEMS > 65%; - se întrerup medicamentele administrate uzual înaintea testului (inclusiv corticosteroizii); • Posibilităţi terapeutice: - corticosteroizi inhalatori în doze mari, inclusiv cu administrare orală; - administrarea hemisuccinatului de hidrocortizon se va face cu prudenţă; - antileucotrienele şi-au demonstrat utilitatea ;24 - în situaţii speciale, la pacienţii la care sunt indicaţi AINS, se poate încerca desensibilizarea, dar numai în condiţii de spitalizare în prezenţa unui specialist27. Se va prefera totuşi administrarea inhibitorilor selectivi COX-2 cu supraveghere medicală cel puţin o oră după priză; - În general, polipectomia are rezultate modeste. Astmul şi anafilaxia • Anafilaxia reprezintă reacţia alergică cu potenţial vital care poate mima sau complica astmul. În general, reacţia este mediată printr-un mecanism imunologic (reacţia anafilactoidă IgE dependentă), şi este rezultatul eliberării masive sistemice a mediatorilor din mastocite şi bazofile. • Poate fi determinată de orice medicaţie sau substanţă biologică administrată mai ales injectabil, de exemplu: extract de alergeni, vaccinuri, droguri: antibiotice (în special penicilina), inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, exerciţiul fizic, etc; anafilaxia idiopatică reprezintă un diagnostic de excludere. • Simptome: flush, prurit, urticarie, angioedeme, afectarea căilor respiratorii superioare (stridor, dispnee, wheezing), afectarea circulatorie (sincopă, hipotensiune), simptome digestive (greţuri, vărsături, diaree); 62 • Urticaria şi angioedemul sunt cele mai comune manifestări, dar absenţa lor în cazul unui episod rapid progresiv nu exclude o reacţie anafilactică/anafilactoidă. • Tratamentul anafilaxiei necesită admininstrarea promptă a adrenalinei intramuscular, oxigen, antihistaminice injectabile, hidrocortizon intravenos, medicație suportivă (fluide iv, dopamină, etc) • Prevenire: seringi cu adrenalină preîncărcate; Astmul dificil • Astmul dificil, denumit şi astm refractar, reprezintă astmul bronşic slab controlat în ceea ce priveşte simptomatologia, frecvenţa exacerbărilor, obstrucţia căilor aeriene şi necesarul de β2-agonişti cu acţiune rapidă în ciuda unui tratament maximal (doze maxime de corticosteroizi inhalatori şi/sau corticosteroizi orali plus două sau mai multe medicaţii de control); • Mecanisme patogenice implicate în astmul dificil: inflamaţie eozinofilică excesivă mediată Th2, inflamaţie neutrofilică (COPD like), inflamaţie persistentă în căile aeriene distale, remodelare bronşică ireversibilă prin acumulare de fibroblaşti şi hipertrofia musculaturii netede în căile aeriene proximale; • Înainte de a eticheta un astm bronşic ca ,,dificil’’, ar trebui eliminate toate condiţiile care ar mima astmul bronşic (BPOC, insuficienţă cardiacă, embolism pulmonar recurent, disfuncţie de corzi vocale, aspiraţie recurentă, corpi străini, etc) sau factorii care pot contribui la alterarea controlului astmului (complianţă scăzută la tratament, factori psihosociali, reflux gastroesofagian, patologie rinosinusală, expunere continuă la alergeni, etc), ceea ce impune uneori o perioadă de supraveghere de 6 – 12 luni;28 • Formele clinice cele mai frecvente: - Astmul bronşic cortico-rezistent; - Astmul bronşic cortico-dependent; - Astmul bronşic fragil (,,Brittle asthma’’); - Astmul acut grav (,,Near fatal asthma’’); - Astmul bronşic premenstrual; • Astmul bronşic corticorezistent - Lipsa răspunsului adecvat (creşterea VEMS matinal cu peste 15%) după 14 zile de corticosteroizi orali (40 mg prednisolon zilnic) la un pacient cu simptome astmatice, răspuns bronhodilatator la β2 agonişti semnificativ şi variaţii diurne ale fluxului expirator de vârf (PEF) de peste 15%; - Mecanismele rezistenţei: Tipul I – număr normal de receptori glucocorticoizi, dar defecte în translocarea nucleară a legăturii receptor-glucocorticoid. Tipul II – număr anormal de mic de receptori glucocorticoizi; - reprezintă ,,adevărata’’ corticorezistenţă (1 din 1000 pacienţi cu astm); • Astmul bronşic corticodependent - Formă de astm bronşic care poate fi controlat doar prin corticosteroizi cu administrare sistemică, în principal orală, adăugaţi unor doze relativ mari de corticosteroizi inhalatori şi β2-agonişti cu durată scurtă sau lungă de acţiune; Posibilităţi terapeutice ale astmului corticorezistent/corticodependent Educaţia pacientului astmatic pentru autosupravegherea eficientă şi creşterea aderenţei la planul de tratament; - Se recomandă întreruperea tratamentului corticosteroid dacă nu se obţine controlul bolii cu doze maximale; - β2-agoniştii cu durată lungă de acţiune pot fi utili mai ales la tipul I, putând creşte reactivitatea la glucocorticoizi;29 - Teofilinele, la doze minime terapeutice, cresc activitatea histondeacetilazei şi reprezintă o posibilă alternativă în astmul corticorezistent;30 63 - Medicaţia alternativă imunosupresoare (metotrexat, ciclosporina), limitată de efectele adverse importante, nu are beneficii semnificative; - Anti IgE (Omalizumab) sunt utili în formele atopice de astm ; - Întreruperea fumatului, deoarece fumatul reduce eficienţa corticosteroizilor orali/ inhalatori.31 • Astmul fragil (,,Brittle asthma’’); - Pacienţi a căror debit expirator de vârf (PEF) variază haotic într-un pattern ce ar putea conduce la deces printr-un atac acut sever; - Există două tipuri: Tipul I – variabilitatea zilnică a PEF mai mare de 40% pentru cel puţin 50% din perioada de urmărire în ciuda tratamentului corticosteroid maximal; - instabilitate psiho-socială importantă; - triggeri dificil de identificat, dar refluxul gastroesofagian este cvasiconstant întâlnit la aceşti pacienţi; Tipul II - atac acut în câteva minute, de tip anafilactic la anumite alimente sau prin expunerea la doze mari de alergeni sau factori ocupaţionali sensibilizanţi. - Posibilităţi terapeutice: - β2-agoniştii cu administrare subcutanată continuă reprezintă tratamentul optim în tipul I de astm fragil;32 - adrenalina administrată injectabil reprezintă medicaţia de elecţie în tipul II de astm fragil. • Astmul premenstrual - Formă de astm în care deteriorarea clinică şi funcţională are loc predominant în perioada premenstruală; - Ameliorarea condiţiei bolii are loc odată cu menstruaţia, iar răspunsul la corticoterapie orală/inhalatorie este cel mai adesea incomplet; - Posibilităţi terapeutice: - corticosteroizii sunt utili doar la un procent dintre paciente; - β2 -agonişti cu durată lungă de acţiune şi antagonişti de leucotriene;33 - progesteron intramuscular (medroxiprogesteron acetat);34 - GRH (gonadotrofin releasing hormon);35 Astmul bronşic şi factorii psihici • Deşi astmul nu are origine psihică, există pacienţi astmatici la care factorii emoţionali joacă un rol important în declanşarea şi/sau exacerbarea bolii; • O rată mai ridicată a afecţiunilor psihiatrice a fost găsită printre pacienţii astmatici proveniţi din mediul urban;36 • Pacienţii astmatici cu un diagnostic psihiatric prezintă mai frecvent exacerbări şi un consum mai mare de β2 -agonişti inhalatori cu durată scurtă de acţiune decât pacienţii fără comorbidităţi psihiatrice, independent de datele demografice ori de severitatea astmului. Nu au fost găsite diferenţe între cele două categorii privind valorile funcţionale pulmonare;36 • În exacerbările severe a fost raportată o corelaţie între afecţiunile psihice şi morbiditatea astmului;37 • Reciproc, exacerbările severe conduc la afectare psihică posttraumatică;38 • Astmul pediatric, ca şi alte boli cronice ale copilului, se asociază mai frecvent cu afecţiuni psihiatrice, dar specificitatea şi temporalitatea acestor relaţii nu este bine cunoscută; astmul se asociază mai frecvent cu afecţiuni psihiatrice de tip anxios, în timp ce alte comorbidităţi cronice se asociază în special cu tulburări de afectivitate;39 • Chiar dacă este dificil de cuantificat rolul factorilor psihosociali, pacienţii consideră stresul emoţional ca unul din factorii declanşatori ai exacerbării;40 64 • În prezent, nu sunt dovezi certe că intervenţiile psihologice ar avea vreun rol benefic în tratamentul astmului, atât la adulţi cât şi la copii; totuşi au fost observate unele beneficii la un număr restrâns de pacienţi. Se impun în continuare studii pe loturi largi care să stabilească locul şi rolul acestor intervenţii în tratamentul astmului; Astmul bronşic şi hipertensiunea arterială • Tratamentul farmacologic al hipertensiunii arteriale poate adesea interfera cu evoluţia astmului bronşic; • În astmul bronşic se va prefera evitarea β blocantelor deoarece cardioselectivitatea nu este absolută. β blocantele cardioselective pot fi folosite numai în situaţiile când sunt absolut necesare (sindrom QT lung, infarct miocardic, tireotoxicoză) sub atentă monitorizare respiratorie. • Blocantele canalelor de calciu reprezintă clasa de medicamente de primă intenţie în monoterapia hipertensiunii arteriale la astmatici; • Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) datorită efectelor adverse respiratorii (tuse seacă, eventual asociată cu bronhospasm, edem Quincke, reacţii anafilactice) nu reprezintă medicaţia uzuală din tratamentul HTA la astmatici; alternativa terapeutică o reprezintă blocanţii receptorilor de angiotensină, care au mai puţine efecte adverse (nu cresc eliberarea kininelor); • Diureticele tiazidice la doze mici sunt sigure în astmul bronşic şi sunt de preferat la pacienţii cu osteoporoză deoarece cresc absorbţia intestinală şi reduc excreţia urinară a calciului;41se recomandă asocierea blocanţilor de calciu cu doze mici de diuretice tiazidice dacă monoterapia nu are rezultatele aşteptate. Astmul la vârstnici • Astmul bronşic la persoanele ce depăşesc 65 de ani este, în general, subdiagnosticat. • Prevalenţa este mai scăzută comparativ cu cea întâlnită la populaţia tânără (6-7% faţă de 10- 12%);42 • Dificultăţi de diagnostic: - persistenţa subiectivă a obstrucţiei este alterată;42 - coexistenţa cu BPOC, mai ales la fumători; - obstrucţie adesea fixă a fluxului aerian prin remodelare bronşică secundară evoluţiei cronice a astmului (confuzie cu BPOC-ul);43 - hipersensibilitatea imediată, exprimată de testele cutanate şi nivelele IgE, scade cu vârsta (testele alergice sunt mai puţin utile decât eozinofilia din spută sau din secreţiile nazale); - coexistenţa unor entităţi patologice, mai ales cardiace care pot ,,mima’’ astmul bronşic şi care cresc reactivitatea bronşică (hiperreactivitatea bronşică la vârstnic are valoare diagnostică limitată); astfel, creşterea hiperreactivităţii bronşice este un marker mai puţin specific deoarece este întâlnit şi în BPOC, disfuncţie ventriculară stângă, etc. • Clinic: - rareori formă clinică tipică cu crize de dispnee paroxistice nocturne; - destul de frecvent astm cu dispnee continuă, dificil de controlat; - simptome frecvente extrarespiratorii: tulburări de somn, depresie, limitarea activităţii cotidiene;44 - triggerii: infecţiile virale, sinuzita cronică şi refluxul gastroesofagian (întâlnit la peste 70% din vârstnici) au un rol mai important; • Testele funcţionale: - la vârstnici obstrucţia înseamnă: VEMS/FVC<60%, VEMS<60% din prezis, PEF<70% din prezis, VEMS<1,5 l; - reversibilitatea la bronhodilatatoare scade cu vârsta datorită scăderii sensibilităţii şi numărului de adrenoreceptori; - se testează răspunsul la anticolinergice, deoarece acesta uneori este mai important.44 65 Lipsa reversibilităţii la bronhodilatatoare nu exclude astmul, de aceea se indică testul la corticoizi (preferabil cu administrare inhalatorie pentru 6 săptămâni – 3 luni).45 Dacă VEMS creşte cu peste 500 ml – reversibilitatea este semnificativă. • Posibilităţi terapeutice:46 - Se aplică principiile de tratament conform ghidului GINA; - β2 -agoniştii sunt în prima linie de tratament, dar există un risc mai mare de efecte secundare (palpitaţii, tremurături, aritmii); - alternativa: medicaţia anticolinergică, care este uneori mult mai utilă decât în alte forme de astm; - tratamentul trebuie individualizat, bine formulat, discutat repetat şi în formă scrisă; - rolul deosebit de important al educaţiei: plan de criză, evitarea alergenilor, recunoaşterea exacerbărilor, discutarea şi demonstrarea tehnicii de administrare a medicaţiei; - se vor alege tehnicile şi sistemele/dispozitivele de administrare inhalatorie adecvate vârstei (se preferă medicaţia tip diskus celei de tip spray); - nebulizatoarele sunt mult mai utile în anumite situaţii (disabilităţi fizice) sau în exacerbări; - corticoterapia orală se va administra cu prudenţă, pe perioade cât mai scurte şi în doze cât mai mici pentru a preveni osteoporoza; Astmul nocturn • Astmul nocturn este definit prin agravarea condiţiei bolii în timpul nopţii exprimată prin scăderea debitului expirator de vîrf (PEF) cu mai mult de 15% în cel puţin 4 din 7 nopţi în care s-a măsurat acest parametru; • Prevalenţa atacurilor nocturne este maximă între orele 3 – 5 a.m.; • Hiperreactivitatea bronşică la metacolină în timpul nopţii este de 8 ori mai mare în astmul nocturn;47 • Rezistenţa căilor aeriene creşte la pacienţii cu astm nocturn în timpul nopţii spre deosebire alte forme de astm. • O altă modificare patogenetică se referă la mecanismele colinergice, tonusul vagal fiind crescut suplimentar la pacienţii cu astm nocturn;48 • Posibilităţi terapeutice: - investigarea şi tratarea comorbidităţilor: - CPAP dacă polisomnografia confirmă SAS; - tratamentul bolii de reflux gastroesofagian; - tratamentul afecţiunilor ORL asociate. - administrarea medicaţiei antiastmatice se va face în funcţie de farmacocinetica preparatului respectiv: - corticosteroizii inhalatori se vor administra la ora 3 p.m (întreaga doză); - teofilinele retard cu acţiune de 24 h trebuie administrate la ora 6 p.m.; - noile anticolinergice (Tiotropium) par a fi mult mai eficiente în astmul nocturn faţă de alte forme de astm. Astmul şi disfuncţia de corzi vocale • Disfuncţia de corzi vocale sau sindromul dischinetic al corzilor vocale (DLE) reprezintă obstrucţia superioară laringeală intermitentă, involuntară, ca urmare a adducţiei anterioare a corzilor vocale (persistă doar posterior un orificiu de 4-5 mm), ,,paradoxale’’, în inspir, inducând dispnee acută50; • În general apare la sexul feminin, în adolescenţă sau la adultul tânăr; • Cel mai adesea sindromul este întâlnit la paciente cu profil psihologic particular; 66 • Simptome: dispnee, tiraj/cornaj, wheezing, ceea ce duce la confuzii cu astmul bronşic; wheezingul, cu maximum de intensitate laringian, expirator sau inspirator, dispare în somn şi se accentuează în timpul examenului clinic; Alte simptome: tuse, disfonie, disfagie. • Evoluţia este în ,,crize’’ (1-2-3 crize/an), caracterizate prin atacuri severe de dispnee, fără răspuns major la bronhodilatatoare, urmate de perioade asimptomatice; frecvent crizele sunt diurne, mult mai rar apar în timpul somnului; • Triggeri: stress emoţional, alergeni, reflux gastroesofagian, variaţii de temperatură/umiditate, poluanţi, fum de ţigaretă, agenţi chimici, cosmetice inhalatorii, efort fizic, tuse. • Se poate asocia cu astmul bronşic; • Diagnostic: vizualizarea directă a mişcării paradoxale a corzilor vocale, în inspir prin laringoscopie indirectă/fibroscopie; • Corzile vocale sunt anatomic normale şi nu prezintă paralizii; uneori mişcarea paradoxală a corzilor vocale poate fi prezentă şi în expir; • Laringoscopia reprezintă ,,gold standard-ul’’ pentru diagnostic;52 • Posibilităţi terapeutice - tratamentul dificil, evoluţia mediocră; - psihoterapie precedată de examinare psihologică; - hipnoterapie; - fizioterapie respiratorie; - evicţia triggerilor declanşatori recunoscuţi anamnestic; - tratamentul afecţiunilor asociate (reflux gastroesofagian, afecţiuni ORL, etc) Astmul tusiv (CVA – cough variant asthma) • Astmul reprezintă a doua cauză a tusei cronice (definită ca tusea cu o durată mai mare de 8 săptămâni) la adulţi nefumători • Anamneza: tuse predominant nocturnă şi matinală; • Cel mai adesea tusea reprezintă unicul simptom; • Uneori există istoric de dispnee şi wheezing; • Diagnostic: testul de provocare bronşică (în general examenul fizic şi spirometria nu aduc elemente utile); • Alternativă: -monitorizarea debitului expirator de vârf (PEF) prin Peak-flow-metrie; -terapia specifică antiastmatică administrată empiric; • Dacă tusea este refractară la CSI şi alte cauze sunt excluse, sunt indicate metode alternative de evidenţiere a eozinofiliei căilor aeriene (spută indusă, biopsii bronşice, etc) în scopul escaladării dozelor de CSI inhalatori.52 • Posibilităţi terapeutice – dacă răspunsul la CSI este suboptimal şi există certitudinea diagnosticului există următoarele alternative:52 - terapie antiinflamatorie mai agresivă; - adăugarea unui inhibitor de leucotriene; - cură scurtă de corticosteroizi orali; - inhibitori de fosfodiesteraze (cilostazol). 67 Bibliografie 1. Schatz M, Zeiger R, Hoffman C, Harden K, Forsythe A, et al. Perinatal outcomes in the pregnancies of asthmatic women: a prospective controlled analysis. Am J Respir Crit Care Med 1995; 151(4): 1170-4. 2. Report of the Working Group on Asthma and Pregnancy, Executive Summary: Management of Asthma during Pregnancy, National Asthma Education Program, National Heart Lung and Blood Institute, NHI Publication No 93-3279A March 1993. 3. Dombrowski MP, Schatz M, Wise R, Thom EA, et al. Randomized trial of inhaled beclomethasone dipropionate versus theophylline for moderate asthma during pregnancy. Am J Obstet Gynecol 2004;190(3):737–44. 4. Kingston H, Hirshman C. Perioperative management of the patient with asthma. Anesth Analg 1984;63(9): 844-55. 5. Leynaert B, Bousquet J, Neukirch C, Liard R, et al. Perennial rhinitis: an independent risk factor for asthma in nonatopic subjects: results from the European Community Respiratory Health Survey. J Allergy Clin Immunol 1999;104:301-4. 6. Sibbald B, Rink E. Epidemiology of seasonal and perennial rhinitis: clinical presentation and medical history. Thorax 1991; 46: 895-901. 7. Bousquet J, Van Cauwenberge P, Khaltaev N. Allergic rhinitis and its impact on asthma. J Allergy Clin Immunol 2001; 108: S147-334. 8. Chanez P, Vignola A, Vic P, et al. Comparison between nasal and bronchial inflammation in asthmatic and control subjects. Am J Respir Crit Care Med 1999;159:599-595. 9. Johnstone D. Immunotherapy in children: past, present and future. Part I. Ann Allergy 1981; 46:1-7. 10. Taramarcaz P, Gibson P. Intranazal corticosteroids for asthma control in people with coexisting asthma and rhinitis. Cochrane Database Syst Rev 2003(4):CD003570. 11. Morris P. Antibiotics for persistent nasal discharge (rhinosinusitis) in children (Cochrane review). Cochrane Database Syst Rev 2000;3. 12. Larsen K. The clinical relationship of nasal polyposis to asthma. Allergy Asthma Proc 1996;17(5):243-9. 13. Dykewicz M, Fineman S. Executive Summary of Joint Task Force Practice Parameters on Diagnosis and Management of Rhinitis. Ann Allergy Asthma Immunol 1998; 81: 463-8. 14. Lemiere C, Pizzichini M, Blakissoon R. Diagnosing occupational asthma: use of induced sputum. Eur Respir J 1999; 13:482- 488. 15. Burge P, Moscato G. Physiologic assesment: serial measurements of lung function. In: Bernstein IL, Chan-Yeung M, Malo J, Bernstein D. Asthma in the workplace. New York, Marcel Dekker, 1999; 193-210. 16. Chan-Yeung M, Malo J. Natural history of occupational asthma. In: Bernstein I, Chan-Zeung M, Malo J, Bernstein D. Asthma in the workplace. New York, Marcel Dekker, 1999; 129-143. 17. Malo J. Compensation for occupational; asthma in Quebec. Chest 1990; 98 (5 Suppl): 236S - 9S. 18. Kraft M. The role of bacterial infections in asthma. Clin Chest Med 2000;21(2):301-13. 19. Johnston SL, Pattemore PK, Sanderson G, et al. The relationship between upper respiratory infections and hospital admissions for asthma: a time trend analysis. Am J Respir Crit Care Med 1996;154:654–60. 20. Busse W. Respiratory infections: their role in airway responsiveness and the pathogenesis of asthma. J Allergy Clin Immunol 1990; 85: 671-83. 21. GINA Report, Global Strategy for Asthma Management and Prevention, nov 2006, www.ginasthma.com 22. Harding SM. Acid reflux and asthma. Curr Opin Pulm Med 2003;9(1):42-5. 23.Gibson P, Henry R, Coughlan J. Gastro-esophageal reflux treatment for asthma in adults and children (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 1, 2001. 24. Szceklik A, Stevenson D. Aspirin induced asthma : advances in pathogenesis, diagnosis, and management. J Allergy Clin Immunol 2003; 111(5):913-21. 25. Szceklik A, Nizankowska E, Duplaga M. Natural history of aspirin-induced asthma. AIANE Investigators. European Network on Aspirin-Induced Asthma. Eur Respir J 2000;16(3):432-6. 26. Nizankowska E, Bestynska Krypel A, Cmiel A. Oral and bronchial provocation tests with aspirin for diagnosis of aspirininduced asthma. Eur Respir J 2000; 15(5):863-9. 27. Pleskow W, Stevenson D, Mathison D, et al. Aspirin desensitization in aspirin-senzitive asthmatic patients: clinical manifestations and characterization of refractory period. J Allergy Clin Immunol 1982; 69:11-9. 68 28. Chung K, Godard P, Aderoth E. Difficult/therapy resistant asthma. Eur Respir J. 1999; 13: 1198-1208. 29. Roth M, Johnson P, Rudiger J. Interaction between glucocorticoids and beta 2 agonists on bronchial airway smooth muscle cells through syncronised cellular signalling.Lancet 2002;360:1293-1299. 30. Kidney J, Dominguez M, Taylor P, et al. Immunomodulation by theophyline in asthma: demonstration by withdrawal of therapy. Am j Respir Crit Care Med 1995;151:1907-1914. 31. Thomson N, Chaudhuri R, Livingston E. Asthma and cigarette smoking. Eur Respir J 2004;24(5):822-33. 32. Ayres J, Miles J, Barnes P. Brittle asthma. Thorax 1998;53:315-321. 33. Magadle R, Berar Yanay N, Weiner P. Long acting bronchodilators in premenstrual exacerbation of asthma. Respir Med 2001;95: 740-3. 34. Beynon H, Garbett N, Barnes P. Severe premenstrual exacerbations of asthma. Thorax 1984; 39: 833-836. 35. Murray R, New J, Barber P. Gonadotrophin releasing hormone analogues: a novel treatment for premenstrual asthma. Eur Respir J 1999;14:966-7. 36. Feldman J, Siddique M, Morales E, Kamonski B, et al. Psychiatric disorders and asthma outcomes among high-risk inner city patients. Psychosomatic Medicine 2005;67:989-996. 37. Miller B, Strunk R. Circumstances surrounding the deaths of children due to asthma. A case control study. Am J Dis Child 1989;143:1291-1299. 38. Yellowlees P, Ruffin R. Psychological defenses and coping styles in patient following a life-threatening attack of asthma. Chest 1989;95:11298-1303. 39. Ortega A, Huertas S, Canino G, Ramirez R. Childhood asthma, chronic illness and psyhiatric disorders. J Nerv Ment Dis 2002; 190(5):275-81. 40. Sandberg S, Paton J, Ahola S, et al. The role of acute and chronic stress in asthma attacks in children. Lancet 2000;356:982- 987. 41. Adams J, Wahl T, Lukert B. Effects of hydrochlorotiazide and dietary sodium restriction on calcium metabolism in corticosteroid treated patients. Metabolism 1981; 30: 217-221. 42. Withers N, Villar T, Dow L. ,,Asthma in the elderly:diagnostic and therapeutic consideration’’. Difficult asthma edited by Stephen T. Holgate, Homer A Bourshey, Leonardo Fabbri. Publishing House: Martin Dunitz, London UK, 1999. 43. NAEPP Working Group Report. Considerations for diagnosing and managing asthma in the elderly. National Heart, Lung, and Blood Institute, 1996. 44. Radenne F, Verkindre C, Tonnel A. L’asthme du suget age’’ Rev Mal Respir 20 (1) 95-103. 2003. 45. Pauwels R, Buist A, Jenkins M. Global strategy for the diagnosis management and prevention of chronic obstructive pulmonary diseases : National Heart Lung Blood Institute and World Heath Organisation Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD)executive summary. Am J Respir Crit CareMed 46, 798-825, 2001. 46. Tudorache V, Mihălţan F, Mihăescu T. Patologia pulmonară a vârstnicului. Ed. Didactică şi Pedagogică, 2004. 47. Martin Rj, Cicutto LC, Ballard RD. Factors related to the nocturnal worsening of asthma. Am Rev Respir Dis 1990; 141: 33-38. 48. Morison JF, Pearson SB. The effect of the circadian rhytm of vagal activity on bronhomotor tone in asthma. Br J Clin Pharmacol 1989; 28: 545-49. 49. Szefler Sj, Ando R, Cicutto LC, et al. Plasma histamine, epinephrine, cortisol, and leukocyte beta-adrenergic receptors in nocturnal asthma. Clin Pharmacol Ther 1991;49:59-68. 50. Christopher K, Wood R, Eckert R, et al. Vocal-cord dysfunction presenting as asthma. N Engl J Med 1983;308:1566-1570. 51. Nahmias J, Tansey M, Karetzky M. Asthmatic extrathoracic upper airway obstruction:laryngeal dyskinesis. N J Med 1994;91:616-620. 52. Dicpinigaitis, PV Chronic cough due to asthma: ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2006;129(suppl),75S- 79S.
Un comentariu:
Astmul şi sarcina
• În timpul sarcinii severitatea astmului variază, ceea ce necesită monitorizarea atentă a pacientelor
şi, deseori, modificări ale schemei de tratament;
• S-a constatat că astmul se poate ameliora în o treime din cazuri (în special în formele uşoare), la
o treime din paciente rămâne stabil, iar la o treime se poate agrava;
• Prognosticul perinatal al copilului din mame cu astm bine controlat este acelaşi al copiilor născuţi
de mame fără astm;1
• Pacientele cu astm sever au un risc mai mare de deteriorare a bolii în timpul sarcinii, în special la
începutul ultimului trimestru, între săptămânile 29 şi 36 de sarcină;
• Pentru monitorizarea funcţională pulmonară este recomandată o spirometrie iniţială care apoi
va fi repetată periodic (lunar), cel puţin cu ocazia vizitelor prenatale;
• Monitorizarea debitului expirator de vârf (PEF) la domiciliu are indicaţie majoră în timpul sarcinii
pentru urmărirea evoluţiei bolii, a răspunsului la tratament şi, mai ales, pentru a detecta precoce
deteriorarea astmului;
• Cheia tratamentului se bazează pe recomandarea de a trata astmul, atât în ceea ce priveşte
medicaţia de fond cât şi exacerbările, la fel de agresiv ca în cazul pacientelor fără sarcină;
• Calea de administrare ideală va fi cea inhalatorie; se va evita pe cât posibil calea orală de
administrare a medicaţiei sau aceasta va fi rezervată doar în exacerbări şi pe perioade scurte de
timp;
• Cu toate că nicio medicaţie folosită în astm nu a fost considerată absolut sigură şi, ca atare,
clasificată în categoria A de risc conform Agenţiei Naţionale a Medicamentului (FDA) din SUA,
putând avea efecte adverse asupra fătului (creşterea mortalităţii perinatale, prematuritate,
greutate scăzută la naştere), marea majoritate a medicamentelor antiastmatice au fost clasificate
în categoriile B şi C, în care beneficiile depăşesc potenţialele riscuri;
• S-a constatat că, prin folosirea corticosteroizilor inhalatori, riscul exacerbărilor astmatice este mai
scăzut şi funcţia pulmonară îmbunătăţită şi nu au fost raportate creşteri ale malformaţiilor fetale
sau efecte adverse perinatale;2,3
• Exacerbările acute vor fi tratate agresiv în scopul evitării hipoxiei fetale; se vor folosi β2 agonişti
cu durată scurtă de acţiune prin nebulizare, oxigenoterapie şi corticosteroizi sistemici.
Astmul bronşic şi intervenţiile chirurgicale
• Intervenţiile chirurgicale:
- alterează schimburile ventilatorii cu risc de hipoxemie şi hipercapnie;
- favorizează atelectazia prin dopurile mucoase;
- durerea postoperatorie alterează eficienţa tusei şi favorizează dispneea;
- intubaţia poate induce bronhoconstricţie;
• Cele mai mari riscuri sunt întâlnite la pacienţii cu astm sever supuşi intervenţiilor chirurgicale
toracice sau abdominale superioare;
• Măsuri preoperatorii:
59
- monitorizare funcţională câteva zile anterior intervenţiei chirurgicale
(incluzând corticoterapia orală);
- tratament agresiv pentru optimizarea funcţională pulmonară;
Scopul: VEMS>80% din prezis sau din cea mai bună valoare personală;
- suplimentarea bronhodilatatoarelor cu administrare inhalatorie sau sistemică;4
Astmul şi afecţiunile ORL
Rinita
• Majoritatea pacienţilor cu astm au istoric de rinită şi 30-70% din pacienţii cu rinită dezvoltă
astm;5
• Rinita precede frecvent astmul, fiind factor de risc atât pentru apariţia cât şi pentru exacerbarea
unui astm deja diagnosticat;
• În general factorii declanşatori ai exacerbărilor sunt comuni, cei mai reprezentativi fiind praful de
casă, alergenii animali şi polenul, dar şi factori ocupaţionali şi factorii nespecifici ca aspirina;6
• Conform recomandărilor Strategiei pentru controlul rinitei alergice şi impactului asupra astmului
– ARIA (The Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma): pacienţii cu rinită ar trebui investigaţi pentru
astm, deoarece un procent important din pacienţii cu rinită prezintă astm sau hiperreactivitate
bronşică nespecifică;7
• Tratamentul rinitei ameliorează simptomatologia astmului (antileucotriene, imunoterapie, etc);
• Corticosteroizii intranazali sunt utili în rinită, dar ameliorarea simptomelor astmului şi a VEMSului
nu este semnificativă.
• Asocierea corticosteroizilor intranazali şi inhalatori reprezintă conduita optimă.10
Sinuzita
• Sinuzita acută/cronică reprezintă un factor de agravare a astmului.
• Metoda optimă de diagnostic – CT scan;
• Posibilităţi terapeutice:
- tratamentul concomitent al sinuzitei (antibioterapie, decongestionante nazale,
corticosteroizi intranazali) favorizează controlul astmului.
• La copiii cu rinosinuzită se recomandă antibioterapie cu o durată de 10 zile.11
Polipoza nazală
• Asocierea astm-polipoză nazală-intoleranţă la aspirină este frecventă la persoanele peste 40 ani
şi reprezintă o triadă caracteristică (Widal);12
• Între 29-70% din pacienţii cu polipoză nazală pot avea astm;12
• Copiii cu polipoză nazală ar trebui investigaţi pentru fibroză chistică sau sindromul cililor
imobili;
• Posibilităţi terapeutice:
- Pacienţii beneficiază de corticosteroizi topici;
- Polipoza refractară necesită chirurgicalizare.13
Astmul ocupaţional
• Astm cauzat de manieră specifică prin inhalarea substanţelor prezente la locul de muncă;
• Există foarte numeroase substanţe susceptibile de a antrena astm profesional:
• Diagnosticul are 2 etape:
- diagnosticarea astmului : anamneză, explorări funcţionale, bilanţ alergic.
- demonstrarea relaţiei astmului cu munca: istoric ocupaţional, proba evicţie-expunere,
sputa indusă, auto-măsurarea PEF (PEF de 4 ori/zi, inclusiv în perioadele fără activitate),
teste de provocare.14,15
• După stabilirea diagnosticului de astm ocupaţional, evitarea completă a factorului declanşator
este cea mai importantă măsură terapeutică;
60
• Tratamentul farmacologic al astmului ocupaţional este identic cu al altor forme de astm, dar nu
substituie evicţia completă a alergenului declanşator;
• Simptomele pot persista câţiva ani după încetarea expunerii, proporţional cu timpul de
expunere;16
• Dacă expunerea continuă, astmul va avea o evoluţie severă caracterizată prin deteriorare
funcţională progresivă şi exacerbări potenţial fatale;17
Astmul şi infecţiile respiratorii
• Infecţiile respiratorii reprezintă un trigger important al exacerbărilor astmatice;
• Cele mai frecvente sunt infecţiile respiratorii virale, rar cele bacteriene;18
• Virusul sinciţial respirator este implicat în primii ani de viaţă si explică wheezing- ul la sugari;
• Cel mai frecvent incriminate la copilul mare şi adult sunt rinovirusurile (60% din virusurile
depistate), mai puţin alte virusuri (influenza, parainfluenza, adenovirusuri ori coronavirusuri); 19
• Rolul infecţiilor cronice cu Chlamydia pneumoniae şi Micoplasma pneumoniae în patogeneza
astmului este în prezent incert, iar beneficiile antibioticelor macrolide neclare.
• Tratamentul exacerbării se va face conform recomandărilor ghidului GINA prin:21
- amplificarea tratamentului bronhodilatator (β2 agonişti cu durată scurtă de acţiune)
- introducerea corticoterapiei orale sau creşterea de cel puţin patru ori a dozei de corticosteroizi
inhalatori administrate anterior episodului infecţios, câteva săptămâni după remiterea virozei.
Astmul şi refluxul gastroesofagian
• Refluxul gastroesofagian este de 3 ori mai frevent întâlnit la bolnavii cu astm bronşic raportat la
populaţia generală, fiind unul din triggerii importanţi ai exacerbărilor astmatice;22
• Profilul pacientului suspectat de reflux gastroesofagian: pacient supraponderal, gurmand,
consumator de alcool şi/sau lichide carbogazoase, cafea, ciocolată, sub tratament cu medicamente
care relaxează sfincterul cardial (teofilină, betablocante, anticolinergice, antiinflamatoare
steroidiene şi nesteroidiene), cu obiceiul decubitului dorsal postprandial imediat;
• Confirmarea refluxului gastroesofagian la un pacient astmatic este dată fie de evidenţierea
esofagitei prin metode endoscopice, fie de monitorizarea pH-ului esofagian pentru 24 ore
(,,gold standard’’), concomitent cu evaluarea funcţională pulmonară;
• Posibilităţi terapeutice
- modificările stilului de viaţă (scăderea ponderală până la greutatea optimă,
evitarea meselor abundente, a alcoolului şi a băuturilor gazoase,
menţinerea unui semi-ortostatism postprandial şi a unui interval de cel
puţin 2 ore între masa de seară şi culcare);
- supresia acidă prin inhibitorii de pompă de protoni o perioadă lungă de timp
reprezintă metoda terapeutică cea mai eficientă comparativ cu folosirea
altor agenţi antiacizi;
- terapiile endoscopice ca şi tratamentul chirurgical sunt rezervate pacienţilor
sever simptomatici cu esofagită documentată şi cu eşecul tratamentului
medicamentos.
• Cu toate acestea, rolul tratamentului antireflux în astmul bronşic este neclar. O sinteză amplă a
studiilor efectuate nu a găsit că tratamentul antireflux, indiferent care ar fi acesta, ar ameliora
semnificativ simptomele respiratorii. Există însă un subgrup de pacienţi care beneficiază de
terapia antireflux, de aici rezultând şi indicaţia de tratament a refluxului, dar este dificil în acest
moment de prezis care sunt criteriile prin care unii pacienţi ar avea beneficiul maxim.23
61
Astmul la aspirină
• Tablou clinic distinct constând în bronhospasm acut după ingestia de aspirină sau antiinflamatoare
nesteroidiene;
• Prevalenţa este mai mare printre astmaticii adulţi (10-28%), decât printre nonastmatici şi mai
ales în formele de astm sever;24
• Tablou clinic caracteristic:25
- debut în jurul vârstei de 30 ani prin rinită vasomotorie cu evoluţie către polipoză refractară
la tratament (60% din pacienţi);
- astmul bronşic şi intoleranţa la aspirină/AINS apar ulterior;
Asocierea astm + polipoză + intoleranţă la aspirină = triada Widal.
• Intoleranţa la aspirină:
- cel mai frecvent incriminată este aspirina dar şi antiiflamatoarele nesteroidiene:
indometacin, ibuprofen, ketoprofen, naproxen, diclofenac, piroxicam, fenilbutazonă;
- clinic, după ingestie (minute până la una-două ore) apar: dispnee, obstrucţie nazală,
manifestări cutanate, iritaţie conjunctivală, angioedem, reacţii anafilactice;
- toleranţă bună la paracetamol (doze<1000mg/zi), antiinflamatoare fără activitate
anti-ciclooxigenazică (salicilat de sodiu, benzidamină), inhibitori noi specifici COX2
(rofecoxib);
• Mecanism patogenic:
- inhibiţia cicloxogenazei, a izoformei COX-1 cu comutarea metabolismului
acidului arahidonic pe calea lipooxigenazei cu creşterea producţiei CysLTs;
• Diagnostic pozitiv:
- testul de provocare la aspirină;
- se preferă calea inhalatorie şi nazală, mai puţin calea orală;
- se va efectua numai în unităţi cu servicii de reanimare cardiorespiratorie şi în prezenţa
personalului specializat şi antrenat în situaţii de urgenţă;26
- se va practica în perioada de remisiune a simptomelor şi la VEMS > 65%;
- se întrerup medicamentele administrate uzual înaintea testului (inclusiv corticosteroizii);
• Posibilităţi terapeutice:
- corticosteroizi inhalatori în doze mari, inclusiv cu administrare orală;
- administrarea hemisuccinatului de hidrocortizon se va face cu prudenţă;
- antileucotrienele şi-au demonstrat utilitatea ;24
- în situaţii speciale, la pacienţii la care sunt indicaţi AINS, se poate încerca desensibilizarea,
dar numai în condiţii de spitalizare în prezenţa unui specialist27. Se va prefera totuşi
administrarea inhibitorilor selectivi COX-2 cu supraveghere medicală cel puţin o oră după
priză;
- În general, polipectomia are rezultate modeste.
Astmul şi anafilaxia
• Anafilaxia reprezintă reacţia alergică cu potenţial vital care poate mima sau complica astmul.
În general, reacţia este mediată printr-un mecanism imunologic (reacţia anafilactoidă IgE
dependentă), şi este rezultatul eliberării masive sistemice a mediatorilor din mastocite şi
bazofile.
• Poate fi determinată de orice medicaţie sau substanţă biologică administrată mai ales injectabil,
de exemplu: extract de alergeni, vaccinuri, droguri: antibiotice (în special penicilina), inhibitori
ai enzimei de conversie a angiotensinei, exerciţiul fizic, etc; anafilaxia idiopatică reprezintă un
diagnostic de excludere.
• Simptome: flush, prurit, urticarie, angioedeme, afectarea căilor respiratorii superioare (stridor,
dispnee, wheezing), afectarea circulatorie (sincopă, hipotensiune), simptome digestive (greţuri,
vărsături, diaree);
62
• Urticaria şi angioedemul sunt cele mai comune manifestări, dar absenţa lor în cazul unui episod
rapid progresiv nu exclude o reacţie anafilactică/anafilactoidă.
• Tratamentul anafilaxiei necesită admininstrarea promptă a adrenalinei intramuscular, oxigen,
antihistaminice injectabile, hidrocortizon intravenos, medicație suportivă (fluide iv, dopamină,
etc)
• Prevenire: seringi cu adrenalină preîncărcate;
Astmul dificil
• Astmul dificil, denumit şi astm refractar, reprezintă astmul bronşic slab controlat în ceea ce priveşte
simptomatologia, frecvenţa exacerbărilor, obstrucţia căilor aeriene şi necesarul de β2-agonişti cu
acţiune rapidă în ciuda unui tratament maximal (doze maxime de corticosteroizi inhalatori şi/sau
corticosteroizi orali plus două sau mai multe medicaţii de control);
• Mecanisme patogenice implicate în astmul dificil: inflamaţie eozinofilică excesivă mediată Th2,
inflamaţie neutrofilică (COPD like), inflamaţie persistentă în căile aeriene distale, remodelare
bronşică ireversibilă prin acumulare de fibroblaşti şi hipertrofia musculaturii netede în căile
aeriene proximale;
• Înainte de a eticheta un astm bronşic ca ,,dificil’’, ar trebui eliminate toate condiţiile care ar
mima astmul bronşic (BPOC, insuficienţă cardiacă, embolism pulmonar recurent, disfuncţie
de corzi vocale, aspiraţie recurentă, corpi străini, etc) sau factorii care pot contribui la alterarea
controlului astmului (complianţă scăzută la tratament, factori psihosociali, reflux gastroesofagian,
patologie rinosinusală, expunere continuă la alergeni, etc), ceea ce impune uneori o perioadă de
supraveghere de 6 – 12 luni;28
• Formele clinice cele mai frecvente:
- Astmul bronşic cortico-rezistent;
- Astmul bronşic cortico-dependent;
- Astmul bronşic fragil (,,Brittle asthma’’);
- Astmul acut grav (,,Near fatal asthma’’);
- Astmul bronşic premenstrual;
• Astmul bronşic corticorezistent
- Lipsa răspunsului adecvat (creşterea VEMS matinal cu peste 15%) după 14 zile de
corticosteroizi orali (40 mg prednisolon zilnic) la un pacient cu simptome astmatice, răspuns
bronhodilatator la β2 agonişti semnificativ şi variaţii diurne ale fluxului expirator de vârf (PEF) de
peste 15%;
- Mecanismele rezistenţei:
Tipul I – număr normal de receptori glucocorticoizi, dar defecte în translocarea nucleară a
legăturii receptor-glucocorticoid.
Tipul II – număr anormal de mic de receptori glucocorticoizi;
- reprezintă ,,adevărata’’ corticorezistenţă (1 din 1000 pacienţi cu astm);
• Astmul bronşic corticodependent
- Formă de astm bronşic care poate fi controlat doar prin corticosteroizi cu administrare sistemică,
în principal orală, adăugaţi unor doze relativ mari de corticosteroizi inhalatori şi β2-agonişti cu
durată scurtă sau lungă de acţiune;
Posibilităţi terapeutice ale astmului corticorezistent/corticodependent
Educaţia pacientului astmatic pentru autosupravegherea eficientă şi creşterea aderenţei la planul
de tratament;
- Se recomandă întreruperea tratamentului corticosteroid dacă nu se obţine controlul
bolii cu doze maximale;
- β2-agoniştii cu durată lungă de acţiune pot fi utili mai ales la tipul I, putând creşte
reactivitatea la glucocorticoizi;29
- Teofilinele, la doze minime terapeutice, cresc activitatea histondeacetilazei şi reprezintă
o posibilă alternativă în astmul corticorezistent;30
63
- Medicaţia alternativă imunosupresoare (metotrexat, ciclosporina), limitată de efectele
adverse importante, nu are beneficii semnificative;
- Anti IgE (Omalizumab) sunt utili în formele atopice de astm ;
- Întreruperea fumatului, deoarece fumatul reduce eficienţa corticosteroizilor orali/
inhalatori.31
• Astmul fragil (,,Brittle asthma’’);
- Pacienţi a căror debit expirator de vârf (PEF) variază haotic într-un pattern ce ar putea
conduce la deces printr-un atac acut sever;
- Există două tipuri:
Tipul I – variabilitatea zilnică a PEF mai mare de 40% pentru cel puţin 50% din perioada
de urmărire în ciuda tratamentului corticosteroid maximal;
- instabilitate psiho-socială importantă;
- triggeri dificil de identificat, dar refluxul gastroesofagian este cvasiconstant întâlnit la
aceşti pacienţi;
Tipul II - atac acut în câteva minute, de tip anafilactic la anumite alimente sau prin
expunerea la doze mari de alergeni sau factori ocupaţionali sensibilizanţi.
- Posibilităţi terapeutice:
- β2-agoniştii cu administrare subcutanată continuă reprezintă tratamentul optim în
tipul I de astm fragil;32
- adrenalina administrată injectabil reprezintă medicaţia de elecţie în tipul II de astm
fragil.
• Astmul premenstrual
- Formă de astm în care deteriorarea clinică şi funcţională are loc predominant în perioada
premenstruală;
- Ameliorarea condiţiei bolii are loc odată cu menstruaţia, iar răspunsul la corticoterapie
orală/inhalatorie este cel mai adesea incomplet;
- Posibilităţi terapeutice:
- corticosteroizii sunt utili doar la un procent dintre paciente;
- β2 -agonişti cu durată lungă de acţiune şi antagonişti de leucotriene;33
- progesteron intramuscular (medroxiprogesteron acetat);34
- GRH (gonadotrofin releasing hormon);35
Astmul bronşic şi factorii psihici
• Deşi astmul nu are origine psihică, există pacienţi astmatici la care factorii emoţionali joacă un rol
important în declanşarea şi/sau exacerbarea bolii;
• O rată mai ridicată a afecţiunilor psihiatrice a fost găsită printre pacienţii astmatici proveniţi din
mediul urban;36
• Pacienţii astmatici cu un diagnostic psihiatric prezintă mai frecvent exacerbări şi un consum
mai mare de β2 -agonişti inhalatori cu durată scurtă de acţiune decât pacienţii fără comorbidităţi
psihiatrice, independent de datele demografice ori de severitatea astmului. Nu au fost găsite
diferenţe între cele două categorii privind valorile funcţionale pulmonare;36
• În exacerbările severe a fost raportată o corelaţie între afecţiunile psihice şi morbiditatea
astmului;37
• Reciproc, exacerbările severe conduc la afectare psihică posttraumatică;38
• Astmul pediatric, ca şi alte boli cronice ale copilului, se asociază mai frecvent cu afecţiuni
psihiatrice, dar specificitatea şi temporalitatea acestor relaţii nu este bine cunoscută; astmul se
asociază mai frecvent cu afecţiuni psihiatrice de tip anxios, în timp ce alte comorbidităţi cronice
se asociază în special cu tulburări de afectivitate;39
• Chiar dacă este dificil de cuantificat rolul factorilor psihosociali, pacienţii consideră stresul
emoţional ca unul din factorii declanşatori ai exacerbării;40
64
• În prezent, nu sunt dovezi certe că intervenţiile psihologice ar avea vreun rol benefic în tratamentul
astmului, atât la adulţi cât şi la copii; totuşi au fost observate unele beneficii la un număr restrâns
de pacienţi. Se impun în continuare studii pe loturi largi care să stabilească locul şi rolul acestor
intervenţii în tratamentul astmului;
Astmul bronşic şi hipertensiunea arterială
• Tratamentul farmacologic al hipertensiunii arteriale poate adesea interfera cu evoluţia astmului
bronşic;
• În astmul bronşic se va prefera evitarea β blocantelor deoarece cardioselectivitatea nu este
absolută. β blocantele cardioselective pot fi folosite numai în situaţiile când sunt absolut necesare
(sindrom QT lung, infarct miocardic, tireotoxicoză) sub atentă monitorizare respiratorie.
• Blocantele canalelor de calciu reprezintă clasa de medicamente de primă intenţie în monoterapia
hipertensiunii arteriale la astmatici;
• Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) datorită efectelor adverse respiratorii
(tuse seacă, eventual asociată cu bronhospasm, edem Quincke, reacţii anafilactice) nu reprezintă
medicaţia uzuală din tratamentul HTA la astmatici; alternativa terapeutică o reprezintă blocanţii
receptorilor de angiotensină, care au mai puţine efecte adverse (nu cresc eliberarea kininelor);
• Diureticele tiazidice la doze mici sunt sigure în astmul bronşic şi sunt de preferat la pacienţii
cu osteoporoză deoarece cresc absorbţia intestinală şi reduc excreţia urinară a calciului;41se
recomandă asocierea blocanţilor de calciu cu doze mici de diuretice tiazidice dacă monoterapia
nu are rezultatele aşteptate.
Astmul la vârstnici
• Astmul bronşic la persoanele ce depăşesc 65 de ani este, în general, subdiagnosticat.
• Prevalenţa este mai scăzută comparativ cu cea întâlnită la populaţia tânără (6-7% faţă de 10-
12%);42
• Dificultăţi de diagnostic:
- persistenţa subiectivă a obstrucţiei este alterată;42
- coexistenţa cu BPOC, mai ales la fumători;
- obstrucţie adesea fixă a fluxului aerian prin remodelare bronşică secundară evoluţiei
cronice a astmului (confuzie cu BPOC-ul);43
- hipersensibilitatea imediată, exprimată de testele cutanate şi nivelele IgE, scade cu vârsta
(testele alergice sunt mai puţin utile decât eozinofilia din spută sau din secreţiile nazale);
- coexistenţa unor entităţi patologice, mai ales cardiace care pot ,,mima’’ astmul bronşic
şi care cresc reactivitatea bronşică (hiperreactivitatea bronşică la vârstnic are valoare
diagnostică limitată); astfel, creşterea hiperreactivităţii bronşice este un marker mai puţin
specific deoarece este întâlnit şi în BPOC, disfuncţie ventriculară stângă, etc.
• Clinic:
- rareori formă clinică tipică cu crize de dispnee paroxistice nocturne;
- destul de frecvent astm cu dispnee continuă, dificil de controlat;
- simptome frecvente extrarespiratorii: tulburări de somn, depresie, limitarea activităţii
cotidiene;44
- triggerii: infecţiile virale, sinuzita cronică şi refluxul gastroesofagian (întâlnit la peste 70%
din vârstnici) au un rol mai important;
• Testele funcţionale:
- la vârstnici obstrucţia înseamnă: VEMS/FVC<60%, VEMS<60% din prezis, PEF<70% din
prezis, VEMS<1,5 l;
- reversibilitatea la bronhodilatatoare scade cu vârsta datorită scăderii sensibilităţii şi
numărului de adrenoreceptori;
- se testează răspunsul la anticolinergice, deoarece acesta uneori este mai important.44
65
Lipsa reversibilităţii la bronhodilatatoare nu exclude astmul, de aceea se indică testul la corticoizi
(preferabil cu administrare inhalatorie pentru 6 săptămâni – 3 luni).45
Dacă VEMS creşte cu peste 500 ml – reversibilitatea este semnificativă.
• Posibilităţi terapeutice:46
- Se aplică principiile de tratament conform ghidului GINA;
- β2 -agoniştii sunt în prima linie de tratament, dar există un risc mai mare de efecte
secundare (palpitaţii, tremurături, aritmii);
- alternativa: medicaţia anticolinergică, care este uneori mult mai utilă decât în alte forme
de astm;
- tratamentul trebuie individualizat, bine formulat, discutat repetat şi în formă scrisă;
- rolul deosebit de important al educaţiei: plan de criză, evitarea alergenilor, recunoaşterea
exacerbărilor, discutarea şi demonstrarea tehnicii de administrare a medicaţiei;
- se vor alege tehnicile şi sistemele/dispozitivele de administrare inhalatorie adecvate
vârstei (se preferă medicaţia tip diskus celei de tip spray);
- nebulizatoarele sunt mult mai utile în anumite situaţii (disabilităţi fizice) sau în
exacerbări;
- corticoterapia orală se va administra cu prudenţă, pe perioade cât mai scurte şi în doze
cât mai mici pentru a preveni osteoporoza;
Astmul nocturn
• Astmul nocturn este definit prin agravarea condiţiei bolii în timpul nopţii exprimată prin scăderea
debitului expirator de vîrf (PEF) cu mai mult de 15% în cel puţin 4 din 7 nopţi în care s-a măsurat
acest parametru;
• Prevalenţa atacurilor nocturne este maximă între orele 3 – 5 a.m.;
• Hiperreactivitatea bronşică la metacolină în timpul nopţii este de 8 ori mai mare în astmul
nocturn;47
• Rezistenţa căilor aeriene creşte la pacienţii cu astm nocturn în timpul nopţii spre deosebire alte
forme de astm.
• O altă modificare patogenetică se referă la mecanismele colinergice, tonusul vagal fiind crescut
suplimentar la pacienţii cu astm nocturn;48
• Posibilităţi terapeutice:
- investigarea şi tratarea comorbidităţilor:
- CPAP dacă polisomnografia confirmă SAS;
- tratamentul bolii de reflux gastroesofagian;
- tratamentul afecţiunilor ORL asociate.
- administrarea medicaţiei antiastmatice se va face în funcţie de
farmacocinetica preparatului respectiv:
- corticosteroizii inhalatori se vor administra la ora 3 p.m
(întreaga doză);
- teofilinele retard cu acţiune de 24 h trebuie administrate la
ora 6 p.m.;
- noile anticolinergice (Tiotropium) par a fi mult mai eficiente
în astmul nocturn faţă de alte forme de astm.
Astmul şi disfuncţia de corzi vocale
• Disfuncţia de corzi vocale sau sindromul dischinetic al corzilor vocale (DLE) reprezintă obstrucţia
superioară laringeală intermitentă, involuntară, ca urmare a adducţiei anterioare a corzilor
vocale (persistă doar posterior un orificiu de 4-5 mm), ,,paradoxale’’, în inspir, inducând dispnee
acută50;
• În general apare la sexul feminin, în adolescenţă sau la adultul tânăr;
• Cel mai adesea sindromul este întâlnit la paciente cu profil psihologic particular;
66
• Simptome: dispnee, tiraj/cornaj, wheezing, ceea ce duce la confuzii cu astmul bronşic; wheezingul,
cu maximum de intensitate laringian, expirator sau inspirator, dispare în somn şi se accentuează
în timpul examenului clinic;
Alte simptome: tuse, disfonie, disfagie.
• Evoluţia este în ,,crize’’ (1-2-3 crize/an), caracterizate prin atacuri severe de dispnee, fără răspuns
major la bronhodilatatoare, urmate de perioade asimptomatice; frecvent crizele sunt diurne,
mult mai rar apar în timpul somnului;
• Triggeri: stress emoţional, alergeni, reflux gastroesofagian, variaţii de temperatură/umiditate,
poluanţi, fum de ţigaretă, agenţi chimici, cosmetice inhalatorii, efort fizic, tuse.
• Se poate asocia cu astmul bronşic;
• Diagnostic: vizualizarea directă a mişcării paradoxale a corzilor vocale, în inspir prin laringoscopie
indirectă/fibroscopie;
• Corzile vocale sunt anatomic normale şi nu prezintă paralizii; uneori mişcarea paradoxală a
corzilor vocale poate fi prezentă şi în expir;
• Laringoscopia reprezintă ,,gold standard-ul’’ pentru diagnostic;52
• Posibilităţi terapeutice
- tratamentul dificil, evoluţia mediocră;
- psihoterapie precedată de examinare psihologică;
- hipnoterapie;
- fizioterapie respiratorie;
- evicţia triggerilor declanşatori recunoscuţi anamnestic;
- tratamentul afecţiunilor asociate (reflux gastroesofagian, afecţiuni ORL, etc)
Astmul tusiv (CVA – cough variant asthma)
• Astmul reprezintă a doua cauză a tusei cronice (definită ca tusea cu o durată mai mare de 8
săptămâni) la adulţi nefumători
• Anamneza: tuse predominant nocturnă şi matinală;
• Cel mai adesea tusea reprezintă unicul simptom;
• Uneori există istoric de dispnee şi wheezing;
• Diagnostic: testul de provocare bronşică (în general examenul fizic şi spirometria nu aduc
elemente utile);
• Alternativă:
-monitorizarea debitului expirator de vârf (PEF) prin Peak-flow-metrie;
-terapia specifică antiastmatică administrată empiric;
• Dacă tusea este refractară la CSI şi alte cauze sunt excluse, sunt indicate metode alternative de
evidenţiere a eozinofiliei căilor aeriene (spută indusă, biopsii bronşice, etc) în scopul escaladării
dozelor de CSI inhalatori.52
• Posibilităţi terapeutice – dacă răspunsul la CSI este suboptimal şi există certitudinea diagnosticului
există următoarele alternative:52
- terapie antiinflamatorie mai agresivă;
- adăugarea unui inhibitor de leucotriene;
- cură scurtă de corticosteroizi orali;
- inhibitori de fosfodiesteraze (cilostazol).
67
Bibliografie
1. Schatz M, Zeiger R, Hoffman C, Harden K, Forsythe A, et al. Perinatal outcomes in the pregnancies of asthmatic women: a
prospective controlled analysis. Am J Respir Crit Care Med 1995; 151(4): 1170-4.
2. Report of the Working Group on Asthma and Pregnancy, Executive Summary: Management of Asthma during Pregnancy,
National Asthma Education Program, National Heart Lung and Blood Institute, NHI Publication No 93-3279A March 1993.
3. Dombrowski MP, Schatz M, Wise R, Thom EA, et al. Randomized trial of inhaled beclomethasone dipropionate versus
theophylline for moderate asthma during pregnancy. Am J Obstet Gynecol 2004;190(3):737–44.
4. Kingston H, Hirshman C. Perioperative management of the patient with asthma. Anesth Analg 1984;63(9): 844-55.
5. Leynaert B, Bousquet J, Neukirch C, Liard R, et al. Perennial rhinitis: an independent risk factor for asthma in nonatopic
subjects: results from the European Community Respiratory Health Survey. J Allergy Clin Immunol 1999;104:301-4.
6. Sibbald B, Rink E. Epidemiology of seasonal and perennial rhinitis: clinical presentation and medical history. Thorax 1991;
46: 895-901.
7. Bousquet J, Van Cauwenberge P, Khaltaev N. Allergic rhinitis and its impact on asthma. J Allergy Clin Immunol 2001; 108:
S147-334.
8. Chanez P, Vignola A, Vic P, et al. Comparison between nasal and bronchial inflammation in asthmatic and control subjects.
Am J Respir Crit Care Med 1999;159:599-595.
9. Johnstone D. Immunotherapy in children: past, present and future. Part I. Ann Allergy 1981; 46:1-7.
10. Taramarcaz P, Gibson P. Intranazal corticosteroids for asthma control in people with coexisting asthma and rhinitis.
Cochrane Database Syst Rev 2003(4):CD003570.
11. Morris P. Antibiotics for persistent nasal discharge (rhinosinusitis) in children (Cochrane review). Cochrane Database Syst
Rev 2000;3.
12. Larsen K. The clinical relationship of nasal polyposis to asthma. Allergy Asthma Proc 1996;17(5):243-9.
13. Dykewicz M, Fineman S. Executive Summary of Joint Task Force Practice Parameters on Diagnosis and Management of
Rhinitis. Ann Allergy Asthma Immunol 1998; 81: 463-8.
14. Lemiere C, Pizzichini M, Blakissoon R. Diagnosing occupational asthma: use of induced sputum. Eur Respir J 1999; 13:482-
488.
15. Burge P, Moscato G. Physiologic assesment: serial measurements of lung function. In: Bernstein IL, Chan-Yeung M, Malo
J, Bernstein D. Asthma in the workplace. New York, Marcel Dekker, 1999; 193-210.
16. Chan-Yeung M, Malo J. Natural history of occupational asthma. In: Bernstein I, Chan-Zeung M, Malo J, Bernstein D. Asthma
in the workplace. New York, Marcel Dekker, 1999; 129-143.
17. Malo J. Compensation for occupational; asthma in Quebec. Chest 1990; 98 (5 Suppl): 236S - 9S.
18. Kraft M. The role of bacterial infections in asthma. Clin Chest Med 2000;21(2):301-13.
19. Johnston SL, Pattemore PK, Sanderson G, et al. The relationship between upper respiratory infections and hospital
admissions for asthma: a time trend analysis. Am J Respir Crit Care Med 1996;154:654–60.
20. Busse W. Respiratory infections: their role in airway responsiveness and the pathogenesis of asthma. J Allergy Clin
Immunol 1990; 85: 671-83.
21. GINA Report, Global Strategy for Asthma Management and Prevention, nov 2006, www.ginasthma.com
22. Harding SM. Acid reflux and asthma. Curr Opin Pulm Med 2003;9(1):42-5.
23.Gibson P, Henry R, Coughlan J. Gastro-esophageal reflux treatment for asthma in adults and children (Cochrane Review).
In: The Cochrane Library, Issue 1, 2001.
24. Szceklik A, Stevenson D. Aspirin induced asthma : advances in pathogenesis, diagnosis, and management. J Allergy Clin
Immunol 2003; 111(5):913-21.
25. Szceklik A, Nizankowska E, Duplaga M. Natural history of aspirin-induced asthma. AIANE Investigators. European Network
on Aspirin-Induced Asthma. Eur Respir J 2000;16(3):432-6.
26. Nizankowska E, Bestynska Krypel A, Cmiel A. Oral and bronchial provocation tests with aspirin for diagnosis of aspirininduced
asthma. Eur Respir J 2000; 15(5):863-9.
27. Pleskow W, Stevenson D, Mathison D, et al. Aspirin desensitization in aspirin-senzitive asthmatic patients: clinical
manifestations and characterization of refractory period. J Allergy Clin Immunol 1982; 69:11-9.
68
28. Chung K, Godard P, Aderoth E. Difficult/therapy resistant asthma. Eur Respir J. 1999; 13: 1198-1208.
29. Roth M, Johnson P, Rudiger J. Interaction between glucocorticoids and beta 2 agonists on bronchial airway smooth
muscle cells through syncronised cellular signalling.Lancet 2002;360:1293-1299.
30. Kidney J, Dominguez M, Taylor P, et al. Immunomodulation by theophyline in asthma: demonstration by withdrawal of
therapy. Am j Respir Crit Care Med 1995;151:1907-1914.
31. Thomson N, Chaudhuri R, Livingston E. Asthma and cigarette smoking. Eur Respir J 2004;24(5):822-33.
32. Ayres J, Miles J, Barnes P. Brittle asthma. Thorax 1998;53:315-321.
33. Magadle R, Berar Yanay N, Weiner P. Long acting bronchodilators in premenstrual exacerbation of asthma. Respir Med
2001;95: 740-3.
34. Beynon H, Garbett N, Barnes P. Severe premenstrual exacerbations of asthma. Thorax 1984; 39: 833-836.
35. Murray R, New J, Barber P. Gonadotrophin releasing hormone analogues: a novel treatment for premenstrual asthma. Eur
Respir J 1999;14:966-7.
36. Feldman J, Siddique M, Morales E, Kamonski B, et al. Psychiatric disorders and asthma outcomes among high-risk inner
city patients. Psychosomatic Medicine 2005;67:989-996.
37. Miller B, Strunk R. Circumstances surrounding the deaths of children due to asthma. A case control study. Am J Dis Child
1989;143:1291-1299.
38. Yellowlees P, Ruffin R. Psychological defenses and coping styles in patient following a life-threatening attack of asthma.
Chest 1989;95:11298-1303.
39. Ortega A, Huertas S, Canino G, Ramirez R. Childhood asthma, chronic illness and psyhiatric disorders. J Nerv Ment Dis
2002; 190(5):275-81.
40. Sandberg S, Paton J, Ahola S, et al. The role of acute and chronic stress in asthma attacks in children. Lancet 2000;356:982-
987.
41. Adams J, Wahl T, Lukert B. Effects of hydrochlorotiazide and dietary sodium restriction on calcium metabolism in
corticosteroid treated patients. Metabolism 1981; 30: 217-221.
42. Withers N, Villar T, Dow L. ,,Asthma in the elderly:diagnostic and therapeutic consideration’’. Difficult asthma edited by
Stephen T. Holgate, Homer A Bourshey, Leonardo Fabbri. Publishing House: Martin Dunitz, London UK, 1999.
43. NAEPP Working Group Report. Considerations for diagnosing and managing asthma in the elderly. National Heart, Lung,
and Blood Institute, 1996.
44. Radenne F, Verkindre C, Tonnel A. L’asthme du suget age’’ Rev Mal Respir 20 (1) 95-103. 2003.
45. Pauwels R, Buist A, Jenkins M. Global strategy for the diagnosis management and prevention of chronic obstructive
pulmonary diseases : National Heart Lung Blood Institute and World Heath Organisation Global Initiative for Chronic
Obstructive Lung Disease (GOLD)executive summary. Am J Respir Crit CareMed 46, 798-825, 2001.
46. Tudorache V, Mihălţan F, Mihăescu T. Patologia pulmonară a vârstnicului. Ed. Didactică şi Pedagogică, 2004.
47. Martin Rj, Cicutto LC, Ballard RD. Factors related to the nocturnal worsening of asthma. Am Rev Respir Dis 1990; 141: 33-38.
48. Morison JF, Pearson SB. The effect of the circadian rhytm of vagal activity on bronhomotor tone in asthma. Br J Clin
Pharmacol 1989; 28: 545-49.
49. Szefler Sj, Ando R, Cicutto LC, et al. Plasma histamine, epinephrine, cortisol, and leukocyte beta-adrenergic receptors in
nocturnal asthma. Clin Pharmacol Ther 1991;49:59-68.
50. Christopher K, Wood R, Eckert R, et al. Vocal-cord dysfunction presenting as asthma. N Engl J Med 1983;308:1566-1570.
51. Nahmias J, Tansey M, Karetzky M. Asthmatic extrathoracic upper airway obstruction:laryngeal dyskinesis. N J Med
1994;91:616-620.
52. Dicpinigaitis, PV Chronic cough due to asthma: ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2006;129(suppl),75S-
79S.
Trimiteți un comentariu