Diagnosticul corect al astmului este esenţial din cel puţin două motive: • Astmul este o boală cronică, practic incurabilă; ca urmare etichetarea unui pacient cu astm are consecinţe sociale şi psihologice importante • Tratamentul antiastmatic este cronic şi trebuie urmat pe termen lung (chiar pentru toată viaţa); ca urmare efectele secundare, chiar daca sunt mici, trebuie balansate de un beneficiu corespunzător Diagnosticul astmului este dificil din cel puţin două motive: • Manifestările astmatice pot fi intermitente şi din această cauză subapreciate de pacienţi şi medici • Manifestările astmatice sunt nespecifice ceea ce conduce relativ des la un diagnostic eronat (supradiagnostic sau, mai des, subdiagnostic) Manifestările astmatice Diagnosticul de astm este sugerat de prezenţa simptomelor astmatice: • Dispneea • Tusea • Wheezing-ul (respiraţie şuierătoare) • Senzaţia de constricţie toracică Aceste simptome sunt relativ nespecifice. Anumite caracteristici pot sugera astmul mai degrabă decât alte boli: • Variabilitatea (în cursul aceleiaşi zile sau de la o zi la alta sau de la un sezon la altul) şi/sau intermitenţa (normal între manifestări) • Agravare nocturnă sau dimineaţa devreme • Apariţia după factori declanşatori specifici (alergene, antiinflamatorii nesteroidiene) sau nespecifici (fum, mirosuri puternice, aer rece, efort fizic, beta-blocante sistemice sau locale) • Ameliorare sau dispariţie după tratament antiastmatic • Istoric personal sau familial de astm sau alte boli atopice (rinită alergică, dermatită atopică) 13 Întrebări utile pentru diagnosticul de astm 1 A avut pacientul un atac sau atacuri recurente de wheezing? Pacientul are sau simte o tuse supărătoare pe timpul nopţii? Pacientul prezintă tuse şi wheezing după efort fizic? Pacientul prezintă wheezing, senzaţie de constricţie toracică şi/sau tuse după expunerea la alergene sau poluanţi din aer? Pacientul a avut “răceli” care „coboară la piept” sau durează mai mult de 10 zile să se vindece? Simptomele pacientului sunt ameliorate de un tratament antiastmatic? Astmul tusiv (tusigen) este o formă particulară de astm care se manifestă exclusiv sau predominant prin tuse. Wheezing-ul este în mod caracteristic absent, însă dispneea poate fi prezentă dar subapreciată de pacient. Astmul tusiv trebuie diferenţiat de alte cauze de tuse cronică2: • Bronşita eozinofilică3 • Reflux gastroesofagian • Rinoree posterioară şi sinuzită cronică ( cunoscută și sub noua denumire este sindromul tusei de căi aeriene superioare – “upper airway cough syndrome”) • Tratamentul cu inhibitori de enzimă de conversie a angiotensinei • Disfuncţia de corzi vocale Diagnosticul astmului tusiv necesită punerea în evidenţă a variabilităţii funcţiei pulmonare sau a hiperreactivităţii bronşice şi uneori evaluarea sputei induse pentru prezenţa de eozinofile. Examenul fizic poate fi normal, întrucât manifestările astmatice pot fi intermitente. Dacă pacientul este examinat în momentul când manifestările astmatice sunt prezente, se pot observa: • Semne de obstrucţie difuză a căilor aeriene: o raluri sibilante bilaterale difuze (uneori doar în expirul forţat), o expir prelungit (durata auscultatorie a expirului este cel puţin la fel de lungă ca a inspirului) • Semne de hiperinflaţie toracică: torace cu diametre crescute, diminuarea difuză a murmurului vezicular • Semne de insuficienţă respiratorie (în exacerbări severe): cianoză, tahicardie, folosirea muşchilor accesori, tiraj intercostal, confuzie sau chiar comă. Sensibilitatea examenului fizic respirator este relativ mică, putând fi normal chiar în prezenţa obstrucţiei confirmate spirometric. Examenul fizic poate pune în evidenţă în plus manifestări rinosinusale (edem de mucoasă, rinoree excesivă, polipoză nazală) sau cutanate (în special dermatită atopică) ale bolilor atopice asociate. 14 Teste pentru diagnostic şi monitorizare Măsurarea funcţiei pulmonare Înaintea începerii unui tratament de control pe termen lung, este recomandată obiectivarea unei anomalii funcţionale pulmonare caracteristice astmului. Măsurarea funcţiei pulmonare obiectivează limitarea fluxului aerian indicând severitatea, reversibilitatea şi variabilitatea acesteia şi confirmă astfel diagnosticul de astm. Acest lucru este necesar întrucât manifestările astmatice pot fi subapreciate de pacienţi, în special de cei cu astm vechi, precum şi de medici. Spirometria este metoda recomandată pentru măsurarea limitării fluxului aerian şi a reversibilităţii acesteia la pacienții suspectați de astm cu vârsta de peste 5 ani. Volumul Expirator Maxim pe Secundă (VEMS) şi Capacitatea Vitală Forţată (CVF) precum şi raportul lor (VEMS/CVF) constituie parametri esenţiali măsuraţi în cursul unei manevre expiratorii forţate.Recent au fost publicate recomandări exhaustive pentru efectuarea acestei manevre4. Creşterea valorii VEMS cu ≥ 12% sau cu ≥ 200 mL din valoarea prebronhodilatator, dupa 15 minute de la administrarea a 200-400 μg salbutamol pe cale inhalatorie este apreciată ca semnificativă pentru diagnosticul de astm 5 . Măsurarea debitului expirator maxim (Peak Expiratory Flow -PEF) cu ajutorul unui peakflowmetru constituie o metodă alternativă de evaluarea a limitării fluxului aerian în astm6. Peakflowmetrele moderne sunt ieftine şi portabile, fiind ideale pentru folosirea la domiciliu sau în unele cabinete medicale. Măsurarea PEF nu este însă la fel de fiabilă ca spirometria în determinarea limitării fluxului aerian, din acest motiv fiind, recomandată în absenţa spirometriei. Creşterea PEF cu peste 60 L/min sau peste 20% din valoarea prebronhodilatator la 15 minute după administrarea a 200-400 μg salbutamol pe cale inhalatorie reprezintă pragul de semnificaţie pentru diagnosticul de astm . Variabilitatea funcţiei pulmonare poate fi pusă în evidenţă prin măsurători repetate ale PEF; în mod obişnuit PEF este determinat dimineaţa la trezire înainte de administrarea unui bronhodilatator şi seara imediat înainte de culcare . Variabilitatea diurnă a PEF poate fi definită prin (PEFmax-PEFmin)/PEFmax. Prezenţa unei variabilităţi PEF > 20% (şi o diferenţă minimă de 60 L/min) ideal în cel puţin 3 zile pe săptămână pentru cel puţin două săptămâni, este înalt sugestivă de astm7. Acest test este relativ specific, dar puţin sensibil. Monitorizarea PEF este utilă pentru evaluarea controlului (vezi clasificarea în funcţie de control) în cadrul unui program de auto-management al astmului. Monitorizarea PEF este utilă pentru identificarea factorilor declanşatori ai astmului, în mediul domiciliar și ocupațional; în acest scop sunt necesare multiple determinări pe 24 de ore pentru a identifica legătura dintre agravarea funcţiei pulmonare în relaţie cu o anumită expunere domiciliară sau de la locul de muncă. Alte determinări Testul de provocare bronşică cu metacolină sau histamină este rezervat cazurilor cu simptome sugestive de astm, dar cu funcţie pulmonară normală la determinări repetate. Evidenţierea unei hiperreactivităţi bronşice definită prin PC 20 , adică concentraţia de metacolină / histamină care determină 15 o scădere cu 20% a VEMS faţă de valoarea iniţială. (PC20) < 8 mg/mL este sensibilă în diagnosticul astmului dar este puţin specifică8 (figura 3). Astfel un test (corect efectuat) negativ exclude diagnosticul de astm în timp ce unul pozitiv nu certifică diagnosticul întrucât hiperreactivitatea bronşică nespecifică este prezentă şi la persoane indemne de astm, dar cu rinită alergică sau BPOC. Figura 3. Provocare bronşică la metacolină cu PC20 = 0,73 mg/mL (hiperreactivitate bronşică severă la un pacient astmatic) 50 60 70 80 90 100 110 120 FEV 1 %Ref. Referin a Conc.: Methacholina [mg/ml] salbutamol 0.063 0.13 0.25 0.5 1 severe moderate u oare normal 0.73 mg/ml Testul de Provocarea bronşică la efort poate fi folosit pentru diagnosticul astmului6; o scădere a VEMS cu ≥ 15% sau ≥ 200 mL din valoarea iniţială după un efort fizic (de exemplu 6 minute de alergare) este sugestiv pentru astm. Acest test este relativ specific, dar este puţin sensibil. Întrucât poate induce manifestări astmatice semnificative, se recomandă a fi efectuat doar sub supravegherea unui medic specialist. Evaluarea non-invazivă a inflamaţiei bronşice din astm poate fi realizată prin analiza sputei induse cu soluţie salină hipertonă (în special citologia diferenţială cu numărarea eozinofilelor şi neutrofilelor)9 şi a oxidului nitric (NO) din aerul expirat10. Rolul numărului de eozinofile din spută şi al concentraţiei NO din aerul expirat în diagnosticul astmului nu a fost evaluat prospectiv, dar aceşti parametri sunt în curs de validare pentru a fi folosiţi în optimizarea tratamentului antiastmatic11,12. Măsurarea statusului alergic Prezenţa atopiei sau a unei boli atopice (în special rinita alergică) creşte probabilitatea diagnosticului de astm la cei cu simptome sugestive, dar absenţa lor nu exclude diagnosticul de astm. Prezenţa sensibilizării 16 la un anumit alergen (demonstrată prin testare cutanată sau măsurarea IgE specifice în ser) poate ajuta la identificarea unui factor declanşator al manifestărilor astmatice, dar această legătură cauzală necesită confirmarea prin anamneză a prezenţei expunerii şi a declanşarii simptomelor după expunere la acel alergen. Diagnosticul statusului atopic se obţine prin testare cutanată, de obicei prin metoda prick; această metodă este simplă şi rapidă, ieftină, şi cu sensibilitate foarte mare, dar incorect efectuată poate conduce la rezultate eronate. Determinarea IgE specifice în ser nu aduce informaţii suplimentare şi este mai scumpă. Determinarea IgE totale serice nu este utilă pentru diagnosticul statusului atopic. Provocarea alergenică pe cale inhalatorie este folosită în mod excepţional, aproape exclusiv pentru astmul ocupaţional. Diagnosticul diferenţial Copii < 5 ani Vezi capitolul 5 Adulţi şi copii > 5 ani • Sindromul de hiperventilaţie şi atacul de panică • Obstrucţia de căi aeriene superioare şi inhalarea de corpi străini • Disfuncţia de corzi vocale • Bronhopneumopatie obstructivă cronică (BPOC); diagnosticul diferenţial este dificil mai ales la vârstnici. • Boli pulmonare non-obstructive (pneumopatie interstiţială difuză) • Insuficienţa ventriculară stângă, mai ales la vârstnici; termenul de „astm cardiac” folosit pentru a denumi dispneea, tusea şi wheezing-ul determinate de insuficienţa ventriculară stângă trebuie abandonat întrucât generează confuzie. • Trombembolismul pulmonar Întrucât confuzia cea mai frecventă se face între astm bronșic și BPOC, în cele ce urmează se menționează elementele principale de diferențiere a celor două afecțiuni. Ambele maladii implică obstrucţia bronşică şi au la bază inflamaţia căilor aeriene. BPOC se caracterizează printr-o obstrucţie bronşică ireversibilă, de obicei progresivă, asociată cu o reacţie inflamatorie anormală faţă de noxe respiratorii (mai ales fumat), apare de obicei după 40 de ani şi are ca simptom-semnal dispneea de efort accentuată în decursul timpului. Diferenţierea de obicei nu este dificilă la un astmatic tânăr, nefumător, cu fenomene paroxistice şi alte manifestări alergice asociate. Diagnosticul diferenţial devine dificil la astmaticii fumători, care au o componentă ireverisbilă a obstrucţiei. O anamneză atentă bazată pe debutul simptomatologiei poate fi utilă (vezi tabelul). 17 Tabelul 3. Criterii de diagnostic diferențial astm-BPOC Criterii ASTM BPOC Anamnestic și clinic Debut inițial În tinerețe, în plină sănătate, crize de dispnee Frecvent după 40 ani cu tuse și expectorație prelungită, în stadii avansate posibil și crize de dispnee Dispnee Paroxistică Cronică progresivă Tuse În criză Prelungită, cronică Expectorație Rareori , la sfârșitul crizei Cronică Cianoză Rar Frecventă Cord pulm. cronic De obicei nu Frecvent Efect CSI Foarte eficace Eficacitate limitată Evoluție În episoade Progresivă Funcțional Obstrucție Amplu reversibilă Puțin sau deloc reversibilă, progresivă Hiperinflație În criză Frecvent HRB Prezentă, amplă Absentă sau discretă TLCO Normal Scăzut EKG Rar elemente CPC Frecvent elemente CPC Evoluție Cu tratament adecvat Control bun peste 80% din cazuri Stagnarea sau încetinirea ratei de deteriorare a VEMS Indicaţii de trimitere la specialist (opinie şi/sau investigaţii) • Diagnostic neclar sau în dubiu (vezi diagnosticul diferenţial) • Elemente neaşteptate la examenul fizic: hipocratism digital, raluri crepitante, cianoză, cord pulmonar cronic • Spirometria nu corespunde tabloului clinic • Suspiciune de astm ocupaţional • Dispnee continuă sau fără wheezing • Raluri sibilante unilaterale • Stridor • Durere toracică persistentă • Scădere ponderală 18 • Tuse şi/sau expectoraţie persistentă • Pneumonie non-rezolutivă • Răspunsul insuficient la un tratament corect efectuat • Treapta terapeutică 4-5 (chiar la pacienţi controlaţi) şi opţional treapta 3 (vezi trepte terapeutice) Clasificarea astmului Etiologie Clasificarea astmului în funcţie de etiologie este limitată pe de o parte de absenţa identificării unei cauze externe la o proporţie semnificativă de pacienţi, şi în acelaşi timp de prezenţa mai multor factori cauzali la acelaşi pacient (în astmul cu mecanism alergic). Ca urmare o astfel de clasificare nu aduce un beneficiu evident în managementul astmului şi nu este recomandată. Cu toate acestea medicul curant trebuie să parcurgă demersul de identificare a unei cauze ambientale a astmului în cursul evaluării iniţiale a pacientului astmatic, în vederea aplicării unei strategii de evitare în cadrul managementului astmului. Astfel de cauze pot fi: alergene aeriene (alergeni aerieni) sau mai rar alimentare, ingestia de AINS, sensibilizanţi din mediul de lucru. Identificarea unei cauze ambientale a astmului presupune: identificarea unei expuneri, identificarea unei relaţii între expunere şi simptomele astmatice şi confirmarea sensibilizării printr-un test obiectiv (test cutanat sau IgE specifice, sau test de provocare). Odată identificată o astfel de cauză ea trebuie menţionată în diagnosticul astmului, de exemplu astm cu sensibilizare la acarieni, sau astm cu sensibilizare la aspirină. Termenul de astm infecţios trebuie complet eliminat întrucât nu exprimă corect natura bolii astmatice (care nu este o infecţie sau consecinţa unei infecţii) şi în acelaşi timp predispune la folosirea excesivă şi inutilă a antibioticelor în tratamentul astmului în defavoarea unor tratamente eficiente de control. Severitatea astmului Clasificarea astmului în funcţie de severitate (vezi tabelul 4)13 se bazează pe frecvenţa simptomelor astmatice, severitatea obstrucţiei căilor aeriene şi consumul de medicaţie de criza . Această clasificare este utilă pentru managementul iniţial al pacientului înaintea administrării unei medicaţii de control al astmului. Limitele clasificării astmului în funcţie de severitate sunt: • Severitatea astmului depinde nu numai de intensitatea manifestărilor clinice şi funcţionale ci şi de răspunsul la tratament. Astfel un astm clasificat iniţial ca sever, poate fi ulterior controlat şi reclasificat ca astm persistent moderat • Severitatea astmului şi implicit nivelul de tratament necesar pentru obţinerea controlului (vezi tabelul 5) variază în timp la acelaşi pacient; astfel ea nu este o caracteristică intrinsecă a acelui pacient 19 Ca urmare această clasificare nu prezice răspunsul la tratamentul cronic şi nici terapia necesară pentru atingerea și menținerea controlului bolii la un anumit pacient. Existenţa acestor limite precum şi absenţa dovezilor (ea s-a bazat mai mult pe opinia experţilor), face ca această clasificare să nu mai fie recomandată pentru managementul continuu al astmului la pacienţi sub tratament de control. Mult mai utilă este evaluarea periodică a controlului astmului şi ajustarea tratamentului în funcţie de gradul de control al bolii. Tabelul 4. Clasificarea severităţii astmului pe baza manifestărilor clinice înainte de administrarea tratamentului de control (o manifestare este suficientă pentru introducerea pacientului în treapta de severitate respectivă) Intermitent Persistent uşor Persistent moderat Persistent sever Simptome < 1/săpt. ≥ 1/săpt. dar < 1/zi Zilnic Zilnic Exacerbări Scurte Pot afecta activitatea şi somnul Pot afecta activitatea şi somnul Frecvente Simptome nocturne ≤ 2 / lună > 2 / lună > 1 / săpt. Frecvente Consum β2-agonist Zilnic Zilnic Limitarea activităţilor fizice - - - + VEMS sau PEF ≥ 80% prezis ≥ 80% prezis 60-80% prezis ≤ 60% prezis Variabilitatea PEF sau VEMS < 20% 20-30% > 30% > 30% Controlul astmului Noțiunea de control al astmului se referă în general la controlul manifestărilor bolii astmatice. În mod ideal controlul bolii ar trebui să presupună şi controlul inflamaţiei şi/sau al hiperreactivităţii bronşice, întrucât ajustarea tratamentului pe baza markerilor de inflamaţie bronşică (eozinofilele din spută sau oxidul nitric expirat) sau de hiperreactivitate bronşică (PC20 la metacolină) poate aduce beneficii clinice semnificative. În mod practic însă, din motive de disponibilitate şi cost ale metodelor de evaluare a inflamaţiei şi hiperreactivităţii bronşice, controlul bolii se referă doar la controlul manifestărilor clinice şi funcţionale pulmonare. Astfel astmul poate fi apreciat drept: controlat, parţial controlat sau necontrolat în funcție de criteriile din tabelul 5.1 Nivelul de control al bolii trebuie raportat la nivelul de tratament de control pe care pacientul îl primește. Astfel astmul poate fi parţial controlat în absenţa oricărui tratament (treapta terapeutică 1) sau cu tratament inhalator maximal şi corticoterapie orală cronică (treapta terapeutică 5). Deciziile terapeutice trebuie bazate pe nivelul de control al bolii care este evaluat periodic şi în mod continuu (vezi tratamentul astmului). 20 Tabelul 5. Niveluri de control al astmului Criteriu Controlat (toate cele de mai jos) Parțial controlat (oricare din cele de mai jos într-o anumită săptămână) Necontrolat Simptome diurne Absente (maxim 2 ocazii / săpt.) Mai mult de două ocazii pe săpt. Trei sau mai multe caracteristici de astm parţial controlat prezente în orice săptămână Limitarea activităţilor Absente Prezente Simptome nocturne Absente Prezente Necesarul de medicaţie de salvare Absentă (maxim două ocazii / săpt.) Mai mult de două ocazii pe săpt. Funcţia pulmonară (PEF sau VEMS) Normală < 80% din valoarea prezisă sau personală cea mai bună (dacă este cunoscută) Exacerbări Absente Minim una pe an Una în ultima sapt. Testarea funcţiei pulmonare la copiii sub 5 ani nu este fiabilă Evaluarea controlului bolii în practică se face în principal prin anamneză, examen fizic şi măsurarea funcţiei pulmonare (ideal prin spirometrie). În ultimii ani au fost dezvoltate şi validate instrumente de auto-evaluare a controlului bolii astmatice de către pacienţi, care se bazează pe aprecierea acestuia şi/sau a familiei asupra controlului astmului. Exemple de astfel de instrumente validate, disponibile şi în limba română, sunt: • Asthma Control Test (ACT) (www.controlastm.ro , www.asthmacontrol.com) care nu include o măsură a funcţiei pulmonare ( vezi pagina 42); • Asthma Control Questionnaire (ACQ) (http://www.qoltech.co.uk/Asthma1.htm) care are două variante: cu măsurarea funcţiei pulmonare (clasică) şi fără măsurarea funcţiei pulmonare (ACQ-6). Utilitatea acestor instrumente în practica curentă rămâne de demonstrat, dar studiile existente la ora actuală le recomandă. 21 Recomandări practice: • Diagnosticul astmului este sugerat de prezenţa unor simptome caracteristice; anumite întrebări ţintite (vezi pag. 13) pot ajuta la ridicarea suspiciunii de astm. • Este recomandat ca diagnosticul să fie confirmat ori de câte ori este posibil prin obiectivarea unei anomalii funcţionale pulmonare cu ajutorul spirometriei, sau în cazul în care nu este disponibilă prin măsurarea PEF. • Folosirea termenilor de astm alergic sau de astm la aspirină/AINS este descurajată; este recomandată folosirea sintagmei „astm cu sensibilizare la D. pteronissimus / polen de graminee / aspirină” • Diagnosticul de astm ocupaţional trebuie rezervat cazurilor bine caracterizate, şi are conotaţie medico-legală. • Este descurajată folosirea treptei de severitate în diagnosticul bolii (i.e. „astm persistent moderat”) cu excepţia pacienţilor cu astm netratat, ca un diagnostic de etapă. • Este recomandată folosirea nivelului de control şi al treptei terapeutice conform GINA 2006 (vezi tratament) în diagnosticul bolii. Câteva exemple: • Astm controlat treapta 4 • Astm parţial controlat treapta 2 • Astm necontrolat treapta 3 • Existenţa unei exacerbări trebuie semnalată separat. De exemplu: • Astm necontrolat treapta 2. Exacerbare severă. • Nivelul de control şi treapta terapeutică pot varia la acelaşi pacient în timp, astfel încât diagnosticul va fi frecvent variabil de la o vizită la alta. 22 Bibliografie 1. Global Strategy for Asthma Management and Prevention. Global Initiative for Asthma (GINA) 2006. Available from http:// www.ginasthma.com . Last search 3-9-2007. 2. Irwin RS, Boulet LP, Cloutier MM, Fuller R, Gold PM, Hoffstein V et al. Managing cough as a defense mechanism and as a symptom. A consensus panel report of the American College of Chest Physicians. Chest 1998;114:133S-81S. 3. Gibson PG, Dolovich J, Denburg J, Ramsdale EH, Hargreave FE. Chronic cough: eosinophilic bronchitis without asthma. Lancet 1989;1:1346-8. 4. Miller MR, Hankinson J, Brusasco V, Burgos F, Casaburi R, Coates A et al. Standardisation of spirometry. Eur.Respir.J. 2005;26:319-38. 5. Pellegrino R, Viegi G, Brusasco V, Crapo RO, Burgos F, Casaburi R et al. Interpretative strategies for lung function tests. Eur. Respir.J. 2005;26:948-68. 6. British Thoracic Society and Scottish Intercollegiate Guidelines Network. British Guideline on the Management of Asthma 2007 Update. Available from http://www.brit-thoracic.org.uk/c2/uploads/asthma_fullguideline2007.pdf . Last search 3-9- 2007. 7. Reddel HK, Salome CM, Peat JK, Woolcock AJ. Which index of peak expiratory flow is most useful in the management of stable asthma? Am.J.Respir.Crit Care Med. 1995;151:1320-5. 8. Cockcroft DW, Murdock KY, Berscheid BA, Gore BP. Sensitivity and specificity of histamine PC20 determination in a random selection of young college students. J.Allergy Clin.Immunol. 1992;89:23-30. 9. Pin I, Gibson PG, Kolendowicz R, Girgis-Gabardo A, Denburg JA, Hargreave FE et al. Use of induced sputum cell counts to investigate airway inflammation in asthma. Thorax 1992;47:25-9. 10. Alving K, Weitzberg E, Lundberg JM. Increased amount of nitric oxide in exhaled air of asthmatics. Eur.Respir.J. 1993;6:1368-70. 11. Green RH, Brightling CE, McKenna S, Hargadon B, Parker D, Bradding P et al. Asthma exacerbations and sputum eosinophil counts: a randomised controlled trial. Lancet 2002;360:1715-21. 12. Smith AD, Cowan JO, Brassett KP, Herbison GP, Taylor DR. Use of exhaled nitric oxide measurements to guide treatment in chronic asthma. N.Engl.J.Med. 2005;352:2163-73. 13. Global Strategy for Asthma Management and Prevention. Global Initiative for Asthma (GINA) 2002. Available from http:// www.ginasthma.com . Last search 3-9-2007.
Un comentariu:
Diagnosticul corect al astmului este esenţial din cel puţin două motive:
• Astmul este o boală cronică, practic incurabilă; ca urmare etichetarea unui pacient cu astm are
consecinţe sociale şi psihologice importante
• Tratamentul antiastmatic este cronic şi trebuie urmat pe termen lung (chiar pentru toată
viaţa); ca urmare efectele secundare, chiar daca sunt mici, trebuie balansate de un beneficiu
corespunzător
Diagnosticul astmului este dificil din cel puţin două motive:
• Manifestările astmatice pot fi intermitente şi din această cauză subapreciate de pacienţi şi
medici
• Manifestările astmatice sunt nespecifice ceea ce conduce relativ des la un diagnostic eronat
(supradiagnostic sau, mai des, subdiagnostic)
Manifestările astmatice
Diagnosticul de astm este sugerat de prezenţa simptomelor astmatice:
• Dispneea
• Tusea
• Wheezing-ul (respiraţie şuierătoare)
• Senzaţia de constricţie toracică
Aceste simptome sunt relativ nespecifice. Anumite caracteristici pot sugera astmul mai degrabă decât
alte boli:
• Variabilitatea (în cursul aceleiaşi zile sau de la o zi la alta sau de la un sezon la altul) şi/sau
intermitenţa (normal între manifestări)
• Agravare nocturnă sau dimineaţa devreme
• Apariţia după factori declanşatori specifici (alergene, antiinflamatorii nesteroidiene) sau
nespecifici (fum, mirosuri puternice, aer rece, efort fizic, beta-blocante sistemice sau locale)
• Ameliorare sau dispariţie după tratament antiastmatic
• Istoric personal sau familial de astm sau alte boli atopice (rinită alergică, dermatită atopică)
13
Întrebări utile pentru diagnosticul de astm 1
A avut pacientul un atac sau atacuri recurente de wheezing?
Pacientul are sau simte o tuse supărătoare pe timpul nopţii?
Pacientul prezintă tuse şi wheezing după efort fizic?
Pacientul prezintă wheezing, senzaţie de constricţie toracică şi/sau tuse după expunerea la alergene
sau poluanţi din aer?
Pacientul a avut “răceli” care „coboară la piept” sau durează mai mult de 10 zile să se vindece?
Simptomele pacientului sunt ameliorate de un tratament antiastmatic?
Astmul tusiv (tusigen) este o formă particulară de astm care se manifestă exclusiv sau predominant
prin tuse. Wheezing-ul este în mod caracteristic absent, însă dispneea poate fi prezentă dar
subapreciată de pacient. Astmul tusiv trebuie diferenţiat de alte cauze de tuse cronică2:
• Bronşita eozinofilică3
• Reflux gastroesofagian
• Rinoree posterioară şi sinuzită cronică ( cunoscută și sub noua denumire este sindromul tusei
de căi aeriene superioare – “upper airway cough syndrome”)
• Tratamentul cu inhibitori de enzimă de conversie a angiotensinei
• Disfuncţia de corzi vocale
Diagnosticul astmului tusiv necesită punerea în evidenţă a variabilităţii funcţiei pulmonare sau a
hiperreactivităţii bronşice şi uneori evaluarea sputei induse pentru prezenţa de eozinofile.
Examenul fizic poate fi normal, întrucât manifestările astmatice pot fi intermitente.
Dacă pacientul este examinat în momentul când manifestările astmatice sunt prezente, se pot
observa:
• Semne de obstrucţie difuză a căilor aeriene:
o raluri sibilante bilaterale difuze (uneori doar în expirul forţat),
o expir prelungit (durata auscultatorie a expirului este cel puţin la fel de lungă ca a
inspirului)
• Semne de hiperinflaţie toracică: torace cu diametre crescute, diminuarea difuză a murmurului
vezicular
• Semne de insuficienţă respiratorie (în exacerbări severe): cianoză, tahicardie, folosirea
muşchilor accesori, tiraj intercostal, confuzie sau chiar comă.
Sensibilitatea examenului fizic respirator este relativ mică, putând fi normal chiar în prezenţa
obstrucţiei confirmate spirometric.
Examenul fizic poate pune în evidenţă în plus manifestări rinosinusale (edem de mucoasă, rinoree
excesivă, polipoză nazală) sau cutanate (în special dermatită atopică) ale bolilor atopice asociate.
14
Teste pentru diagnostic şi monitorizare
Măsurarea funcţiei pulmonare
Înaintea începerii unui tratament de control pe termen lung, este recomandată obiectivarea unei
anomalii funcţionale pulmonare caracteristice astmului.
Măsurarea funcţiei pulmonare obiectivează limitarea fluxului aerian indicând severitatea, reversibilitatea
şi variabilitatea acesteia şi confirmă astfel diagnosticul de astm. Acest lucru este necesar întrucât
manifestările astmatice pot fi subapreciate de pacienţi, în special de cei cu astm vechi, precum şi de
medici.
Spirometria este metoda recomandată pentru măsurarea limitării fluxului aerian şi a reversibilităţii
acesteia la pacienții suspectați de astm cu vârsta de peste 5 ani.
Volumul Expirator Maxim pe Secundă (VEMS) şi Capacitatea Vitală Forţată (CVF) precum şi raportul lor
(VEMS/CVF) constituie parametri esenţiali măsuraţi în cursul unei manevre expiratorii forţate.Recent au
fost publicate recomandări exhaustive pentru efectuarea acestei manevre4.
Creşterea valorii VEMS cu ≥ 12% sau cu ≥ 200 mL din valoarea prebronhodilatator, dupa 15 minute de
la administrarea a 200-400 μg salbutamol pe cale inhalatorie este apreciată ca semnificativă pentru
diagnosticul de astm 5 .
Măsurarea debitului expirator maxim (Peak Expiratory Flow -PEF) cu ajutorul unui peakflowmetru
constituie o metodă alternativă de evaluarea a limitării fluxului aerian în astm6. Peakflowmetrele
moderne sunt ieftine şi portabile, fiind ideale pentru folosirea la domiciliu sau în unele cabinete medicale.
Măsurarea PEF nu este însă la fel de fiabilă ca spirometria în determinarea limitării fluxului aerian, din
acest motiv fiind, recomandată în absenţa spirometriei.
Creşterea PEF cu peste 60 L/min sau peste 20% din valoarea prebronhodilatator la 15 minute după
administrarea a 200-400 μg salbutamol pe cale inhalatorie reprezintă pragul de semnificaţie pentru
diagnosticul de astm .
Variabilitatea funcţiei pulmonare poate fi pusă în evidenţă prin măsurători repetate ale PEF; în mod
obişnuit PEF este determinat dimineaţa la trezire înainte de administrarea unui bronhodilatator şi seara
imediat înainte de culcare . Variabilitatea diurnă a PEF poate fi definită prin (PEFmax-PEFmin)/PEFmax. Prezenţa
unei variabilităţi PEF > 20% (şi o diferenţă minimă de 60 L/min) ideal în cel puţin 3 zile pe săptămână
pentru cel puţin două săptămâni, este înalt sugestivă de astm7. Acest test este relativ specific, dar puţin
sensibil.
Monitorizarea PEF este utilă pentru evaluarea controlului (vezi clasificarea în funcţie de control) în cadrul
unui program de auto-management al astmului.
Monitorizarea PEF este utilă pentru identificarea factorilor declanşatori ai astmului, în mediul domiciliar
și ocupațional; în acest scop sunt necesare multiple determinări pe 24 de ore pentru a identifica legătura
dintre agravarea funcţiei pulmonare în relaţie cu o anumită expunere domiciliară sau de la locul de
muncă.
Alte determinări
Testul de provocare bronşică cu metacolină sau histamină este rezervat cazurilor cu simptome
sugestive de astm, dar cu funcţie pulmonară normală la determinări repetate. Evidenţierea unei
hiperreactivităţi bronşice definită prin PC 20 , adică concentraţia de metacolină / histamină care determină
15
o scădere cu 20% a VEMS faţă de valoarea iniţială. (PC20) < 8 mg/mL este sensibilă în diagnosticul astmului
dar este puţin specifică8 (figura 3). Astfel un test (corect efectuat) negativ exclude diagnosticul de astm
în timp ce unul pozitiv nu certifică diagnosticul întrucât hiperreactivitatea bronşică nespecifică este
prezentă şi la persoane indemne de astm, dar cu rinită alergică sau BPOC.
Figura 3. Provocare bronşică la metacolină cu PC20 = 0,73 mg/mL (hiperreactivitate bronşică
severă la un pacient astmatic)
50
60
70
80
90
100
110
120 FEV 1 %Ref.
Referin a Conc.: Methacholina [mg/ml] salbutamol
0.063 0.13 0.25 0.5 1
severe moderate u oare normal
0.73
mg/ml
Testul de Provocarea bronşică la efort poate fi folosit pentru diagnosticul astmului6; o scădere a VEMS
cu ≥ 15% sau ≥ 200 mL din valoarea iniţială după un efort fizic (de exemplu 6 minute de alergare)
este sugestiv pentru astm. Acest test este relativ specific, dar este puţin sensibil. Întrucât poate induce
manifestări astmatice semnificative, se recomandă a fi efectuat doar sub supravegherea unui medic
specialist.
Evaluarea non-invazivă a inflamaţiei bronşice din astm poate fi realizată prin analiza sputei induse
cu soluţie salină hipertonă (în special citologia diferenţială cu numărarea eozinofilelor şi neutrofilelor)9
şi a oxidului nitric (NO) din aerul expirat10. Rolul numărului de eozinofile din spută şi al concentraţiei NO
din aerul expirat în diagnosticul astmului nu a fost evaluat prospectiv, dar aceşti parametri sunt în curs
de validare pentru a fi folosiţi în optimizarea tratamentului antiastmatic11,12.
Măsurarea statusului alergic
Prezenţa atopiei sau a unei boli atopice (în special rinita alergică) creşte probabilitatea diagnosticului de
astm la cei cu simptome sugestive, dar absenţa lor nu exclude diagnosticul de astm. Prezenţa sensibilizării
16
la un anumit alergen (demonstrată prin testare cutanată sau măsurarea IgE specifice în ser) poate ajuta
la identificarea unui factor declanşator al manifestărilor astmatice, dar această legătură cauzală necesită
confirmarea prin anamneză a prezenţei expunerii şi a declanşarii simptomelor după expunere la acel
alergen.
Diagnosticul statusului atopic se obţine prin testare cutanată, de obicei prin metoda prick; această
metodă este simplă şi rapidă, ieftină, şi cu sensibilitate foarte mare, dar incorect efectuată poate conduce la
rezultate eronate. Determinarea IgE specifice în ser nu aduce informaţii suplimentare şi este mai scumpă.
Determinarea IgE totale serice nu este utilă pentru diagnosticul statusului atopic. Provocarea alergenică
pe cale inhalatorie este folosită în mod excepţional, aproape exclusiv pentru astmul ocupaţional.
Diagnosticul diferenţial
Copii < 5 ani
Vezi capitolul 5
Adulţi şi copii > 5 ani
• Sindromul de hiperventilaţie şi atacul de panică
• Obstrucţia de căi aeriene superioare şi inhalarea de corpi străini
• Disfuncţia de corzi vocale
• Bronhopneumopatie obstructivă cronică (BPOC); diagnosticul diferenţial este dificil mai ales la
vârstnici.
• Boli pulmonare non-obstructive (pneumopatie interstiţială difuză)
• Insuficienţa ventriculară stângă, mai ales la vârstnici; termenul de „astm cardiac” folosit pentru a
denumi dispneea, tusea şi wheezing-ul determinate de insuficienţa ventriculară stângă trebuie
abandonat întrucât generează confuzie.
• Trombembolismul pulmonar
Întrucât confuzia cea mai frecventă se face între astm bronșic și BPOC, în cele ce urmează se
menționează elementele principale de diferențiere a celor două afecțiuni.
Ambele maladii implică obstrucţia bronşică şi au la bază inflamaţia căilor aeriene. BPOC se
caracterizează printr-o obstrucţie bronşică ireversibilă, de obicei progresivă, asociată cu o reacţie
inflamatorie anormală faţă de noxe respiratorii (mai ales fumat), apare de obicei după 40 de ani şi are
ca simptom-semnal dispneea de efort accentuată în decursul timpului. Diferenţierea de obicei nu este
dificilă la un astmatic tânăr, nefumător, cu fenomene paroxistice şi alte manifestări alergice asociate.
Diagnosticul diferenţial devine dificil la astmaticii fumători, care au o componentă ireverisbilă a
obstrucţiei. O anamneză atentă bazată pe debutul simptomatologiei poate fi utilă (vezi tabelul).
17
Tabelul 3. Criterii de diagnostic diferențial astm-BPOC
Criterii ASTM BPOC
Anamnestic și clinic
Debut inițial
În tinerețe, în plină
sănătate, crize de dispnee
Frecvent după 40 ani cu tuse și
expectorație prelungită, în stadii
avansate posibil și crize de dispnee
Dispnee Paroxistică Cronică progresivă
Tuse În criză Prelungită, cronică
Expectorație Rareori , la sfârșitul crizei Cronică
Cianoză Rar Frecventă
Cord pulm. cronic De obicei nu Frecvent
Efect CSI Foarte eficace Eficacitate limitată
Evoluție În episoade Progresivă
Funcțional
Obstrucție Amplu reversibilă Puțin sau deloc reversibilă, progresivă
Hiperinflație În criză Frecvent
HRB Prezentă, amplă Absentă sau discretă
TLCO Normal Scăzut
EKG Rar elemente CPC Frecvent elemente CPC
Evoluție
Cu tratament adecvat
Control bun peste 80% din
cazuri
Stagnarea sau încetinirea ratei de
deteriorare a VEMS
Indicaţii de trimitere la specialist (opinie şi/sau investigaţii)
• Diagnostic neclar sau în dubiu (vezi diagnosticul diferenţial)
• Elemente neaşteptate la examenul fizic: hipocratism digital, raluri crepitante, cianoză, cord
pulmonar cronic
• Spirometria nu corespunde tabloului clinic
• Suspiciune de astm ocupaţional
• Dispnee continuă sau fără wheezing
• Raluri sibilante unilaterale
• Stridor
• Durere toracică persistentă
• Scădere ponderală
18
• Tuse şi/sau expectoraţie persistentă
• Pneumonie non-rezolutivă
• Răspunsul insuficient la un tratament corect efectuat
• Treapta terapeutică 4-5 (chiar la pacienţi controlaţi) şi opţional treapta 3 (vezi trepte
terapeutice)
Clasificarea astmului
Etiologie
Clasificarea astmului în funcţie de etiologie este limitată pe de o parte de absenţa identificării unei
cauze externe la o proporţie semnificativă de pacienţi, şi în acelaşi timp de prezenţa mai multor factori
cauzali la acelaşi pacient (în astmul cu mecanism alergic). Ca urmare o astfel de clasificare nu aduce un
beneficiu evident în managementul astmului şi nu este recomandată.
Cu toate acestea medicul curant trebuie să parcurgă demersul de identificare a unei cauze ambientale
a astmului în cursul evaluării iniţiale a pacientului astmatic, în vederea aplicării unei strategii de evitare
în cadrul managementului astmului. Astfel de cauze pot fi: alergene aeriene (alergeni aerieni) sau mai
rar alimentare, ingestia de AINS, sensibilizanţi din mediul de lucru. Identificarea unei cauze ambientale
a astmului presupune: identificarea unei expuneri, identificarea unei relaţii între expunere şi simptomele
astmatice şi confirmarea sensibilizării printr-un test obiectiv (test cutanat sau IgE specifice, sau test de
provocare). Odată identificată o astfel de cauză ea trebuie menţionată în diagnosticul astmului, de
exemplu astm cu sensibilizare la acarieni, sau astm cu sensibilizare la aspirină.
Termenul de astm infecţios trebuie complet eliminat întrucât nu exprimă corect natura bolii
astmatice (care nu este o infecţie sau consecinţa unei infecţii) şi în acelaşi timp predispune la
folosirea excesivă şi inutilă a antibioticelor în tratamentul astmului în defavoarea unor tratamente
eficiente de control.
Severitatea astmului
Clasificarea astmului în funcţie de severitate (vezi tabelul 4)13 se bazează pe frecvenţa simptomelor
astmatice, severitatea obstrucţiei căilor aeriene şi consumul de medicaţie de criza . Această clasificare
este utilă pentru managementul iniţial al pacientului înaintea administrării unei medicaţii de control al
astmului.
Limitele clasificării astmului în funcţie de severitate sunt:
• Severitatea astmului depinde nu numai de intensitatea manifestărilor clinice şi funcţionale ci şi
de răspunsul la tratament. Astfel un astm clasificat iniţial ca sever, poate fi ulterior controlat şi
reclasificat ca astm persistent moderat
• Severitatea astmului şi implicit nivelul de tratament necesar pentru obţinerea controlului (vezi
tabelul 5) variază în timp la acelaşi pacient; astfel ea nu este o caracteristică intrinsecă a acelui
pacient
19
Ca urmare această clasificare nu prezice răspunsul la tratamentul cronic şi nici terapia necesară pentru
atingerea și menținerea controlului bolii la un anumit pacient.
Existenţa acestor limite precum şi absenţa dovezilor (ea s-a bazat mai mult pe opinia experţilor), face
ca această clasificare să nu mai fie recomandată pentru managementul continuu al astmului la pacienţi
sub tratament de control. Mult mai utilă este evaluarea periodică a controlului astmului şi ajustarea
tratamentului în funcţie de gradul de control al bolii.
Tabelul 4. Clasificarea severităţii astmului pe baza manifestărilor clinice înainte de administrarea
tratamentului de control (o manifestare este suficientă pentru introducerea pacientului în treapta
de severitate respectivă)
Intermitent Persistent uşor Persistent moderat Persistent sever
Simptome < 1/săpt. ≥ 1/săpt. dar < 1/zi Zilnic Zilnic
Exacerbări Scurte
Pot afecta
activitatea şi
somnul
Pot afecta
activitatea şi
somnul
Frecvente
Simptome nocturne ≤ 2 / lună > 2 / lună > 1 / săpt. Frecvente
Consum β2-agonist Zilnic Zilnic
Limitarea activităţilor
fizice - - - +
VEMS sau PEF ≥ 80% prezis ≥ 80% prezis 60-80% prezis ≤ 60% prezis
Variabilitatea PEF sau
VEMS < 20% 20-30% > 30% > 30%
Controlul astmului
Noțiunea de control al astmului se referă în general la controlul manifestărilor bolii astmatice. În mod
ideal controlul bolii ar trebui să presupună şi controlul inflamaţiei şi/sau al hiperreactivităţii bronşice,
întrucât ajustarea tratamentului pe baza markerilor de inflamaţie bronşică (eozinofilele din spută sau
oxidul nitric expirat) sau de hiperreactivitate bronşică (PC20 la metacolină) poate aduce beneficii clinice
semnificative.
În mod practic însă, din motive de disponibilitate şi cost ale metodelor de evaluare a inflamaţiei şi
hiperreactivităţii bronşice, controlul bolii se referă doar la controlul manifestărilor clinice şi
funcţionale pulmonare. Astfel astmul poate fi apreciat drept: controlat, parţial controlat sau necontrolat
în funcție de criteriile din tabelul 5.1 Nivelul de control al bolii trebuie raportat la nivelul de tratament
de control pe care pacientul îl primește. Astfel astmul poate fi parţial controlat în absenţa oricărui
tratament (treapta terapeutică 1) sau cu tratament inhalator maximal şi corticoterapie orală cronică
(treapta terapeutică 5). Deciziile terapeutice trebuie bazate pe nivelul de control al bolii care este evaluat
periodic şi în mod continuu (vezi tratamentul astmului).
20
Tabelul 5. Niveluri de control al astmului
Criteriu Controlat (toate
cele de mai jos)
Parțial controlat (oricare din
cele de mai jos într-o anumită
săptămână)
Necontrolat
Simptome diurne Absente (maxim 2
ocazii / săpt.)
Mai mult de două ocazii pe
săpt.
Trei sau mai multe
caracteristici de astm
parţial controlat
prezente în orice
săptămână
Limitarea
activităţilor Absente Prezente
Simptome
nocturne Absente Prezente
Necesarul de
medicaţie de
salvare
Absentă (maxim
două ocazii / săpt.)
Mai mult de două ocazii pe
săpt.
Funcţia pulmonară
(PEF sau VEMS) Normală
< 80% din valoarea prezisă
sau personală cea mai bună
(dacă este cunoscută)
Exacerbări Absente Minim una pe an Una în ultima sapt.
Testarea funcţiei pulmonare la copiii sub 5 ani nu este fiabilă
Evaluarea controlului bolii în practică se face în principal prin anamneză, examen fizic şi măsurarea
funcţiei pulmonare (ideal prin spirometrie). În ultimii ani au fost dezvoltate şi validate instrumente de
auto-evaluare a controlului bolii astmatice de către pacienţi, care se bazează pe aprecierea acestuia
şi/sau a familiei asupra controlului astmului. Exemple de astfel de instrumente validate, disponibile şi în
limba română, sunt:
• Asthma Control Test (ACT) (www.controlastm.ro , www.asthmacontrol.com) care nu include o
măsură a funcţiei pulmonare ( vezi pagina 42);
• Asthma Control Questionnaire (ACQ) (http://www.qoltech.co.uk/Asthma1.htm) care are două
variante: cu măsurarea funcţiei pulmonare (clasică) şi fără măsurarea funcţiei pulmonare (ACQ-6).
Utilitatea acestor instrumente în practica curentă rămâne de demonstrat, dar studiile existente la ora
actuală le recomandă.
21
Recomandări practice:
• Diagnosticul astmului este sugerat de prezenţa unor simptome caracteristice; anumite întrebări
ţintite (vezi pag. 13) pot ajuta la ridicarea suspiciunii de astm.
• Este recomandat ca diagnosticul să fie confirmat ori de câte ori este posibil prin obiectivarea unei
anomalii funcţionale pulmonare cu ajutorul spirometriei, sau în cazul în care nu este disponibilă
prin măsurarea PEF.
• Folosirea termenilor de astm alergic sau de astm la aspirină/AINS este descurajată; este
recomandată folosirea sintagmei „astm cu sensibilizare la D. pteronissimus / polen de graminee
/ aspirină”
• Diagnosticul de astm ocupaţional trebuie rezervat cazurilor bine caracterizate, şi are conotaţie
medico-legală.
• Este descurajată folosirea treptei de severitate în diagnosticul bolii (i.e. „astm persistent moderat”)
cu excepţia pacienţilor cu astm netratat, ca un diagnostic de etapă.
• Este recomandată folosirea nivelului de control şi al treptei terapeutice conform GINA 2006 (vezi
tratament) în diagnosticul bolii. Câteva exemple:
• Astm controlat treapta 4
• Astm parţial controlat treapta 2
• Astm necontrolat treapta 3
• Existenţa unei exacerbări trebuie semnalată separat. De exemplu:
• Astm necontrolat treapta 2. Exacerbare severă.
• Nivelul de control şi treapta terapeutică pot varia la acelaşi pacient în timp, astfel încât diagnosticul
va fi frecvent variabil de la o vizită la alta.
22
Bibliografie
1. Global Strategy for Asthma Management and Prevention. Global Initiative for Asthma (GINA) 2006. Available from http://
www.ginasthma.com . Last search 3-9-2007.
2. Irwin RS, Boulet LP, Cloutier MM, Fuller R, Gold PM, Hoffstein V et al. Managing cough as a defense mechanism and as a
symptom. A consensus panel report of the American College of Chest Physicians. Chest 1998;114:133S-81S.
3. Gibson PG, Dolovich J, Denburg J, Ramsdale EH, Hargreave FE. Chronic cough: eosinophilic bronchitis without asthma.
Lancet 1989;1:1346-8.
4. Miller MR, Hankinson J, Brusasco V, Burgos F, Casaburi R, Coates A et al. Standardisation of spirometry. Eur.Respir.J.
2005;26:319-38.
5. Pellegrino R, Viegi G, Brusasco V, Crapo RO, Burgos F, Casaburi R et al. Interpretative strategies for lung function tests. Eur.
Respir.J. 2005;26:948-68.
6. British Thoracic Society and Scottish Intercollegiate Guidelines Network. British Guideline on the Management of Asthma
2007 Update. Available from http://www.brit-thoracic.org.uk/c2/uploads/asthma_fullguideline2007.pdf . Last search 3-9-
2007.
7. Reddel HK, Salome CM, Peat JK, Woolcock AJ. Which index of peak expiratory flow is most useful in the management of
stable asthma? Am.J.Respir.Crit Care Med. 1995;151:1320-5.
8. Cockcroft DW, Murdock KY, Berscheid BA, Gore BP. Sensitivity and specificity of histamine PC20 determination in a random
selection of young college students. J.Allergy Clin.Immunol. 1992;89:23-30.
9. Pin I, Gibson PG, Kolendowicz R, Girgis-Gabardo A, Denburg JA, Hargreave FE et al. Use of induced sputum cell counts to
investigate airway inflammation in asthma. Thorax 1992;47:25-9.
10. Alving K, Weitzberg E, Lundberg JM. Increased amount of nitric oxide in exhaled air of asthmatics. Eur.Respir.J. 1993;6:1368-70.
11. Green RH, Brightling CE, McKenna S, Hargadon B, Parker D, Bradding P et al. Asthma exacerbations and sputum eosinophil
counts: a randomised controlled trial. Lancet 2002;360:1715-21.
12. Smith AD, Cowan JO, Brassett KP, Herbison GP, Taylor DR. Use of exhaled nitric oxide measurements to guide treatment in
chronic asthma. N.Engl.J.Med. 2005;352:2163-73.
13. Global Strategy for Asthma Management and Prevention. Global Initiative for Asthma (GINA) 2002. Available from http://
www.ginasthma.com . Last search 3-9-2007.
Trimiteți un comentariu